Молекулярна структура латексу більша ніж носій СНІДу. Клітини вірусу ВІЛ: сімейство, будова, як виглядають, які клітини вражають. Історія відкриття вірусу імунодефіциту людини

Морфологія та структура вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)

Вірус імунодефіциту людини - лімфотропний вірус, який викликає ВІЛ-інфекцію, що закінчується розвитком СНІДу, який характеризується переважним ураженням імунної системи, тривалим перебігом, поліморфністю клінічних проявів, високою летальністю, різноманіттям природних шляхів передачі (п.о. статевим та парентеральним). швидкого епідемічного поширення.

ВІЛ відкритий у 1983 році Л. Монтаньє та Р. Галло.

Сімейство: Retroviridae, Рід: Lentivirus.

Морфологія та структура ВІЛ.

ВІЛ-РНК-вірус. Віріони ВІЛ мають сферичну форму, діаметром 100 нм. Зовнішня оболонка віріонів утворена подвійним шаром ліпідів, пронизаного глікопротеїнами - "шипами". Ліпідна оболонка походить із плазматичної мембрани клітини господаря, в якій репродукується вірус. Глікопротеїнова молекула складається з 2 субодиниць - gp 120 - знаходиться на поверхні віріона, gp 41 - пронизує ліпідний шар. Утворення обох білків відбувається з нековалентним зв'язком між ними відбувається при розрізанні білка зовнішньої оболонки ВІЛ-gp-161. Під зовнішньою оболонкою віріона розташована серцевина. Вона має конусоподібну або циліндричну форму і складається з капсидних білків p24 та р25, ряду матриксних білків (р6 та р11), протеази білків (р11 та р11). Для здійснення репродукції ВІЛ має зворотну транскриптазу чи ревіртазу. Геном ВІЛ складається з: 1) 3 основних структурних генів: gag-кодує матриксні, капсидні, нуклеокапсидні білки та білки протеази; pol-кодує зворотну транскриптазу; env-кодує gp120 і gp41. 2) 7 регуляторних і функціональних генів: tat і rev - збільшують швидкість транскрипції білків, nef-контролює припинення репродукції ВІЛ, vif-кодує білок, що відповідає за відпочкування вірусу від однієї клітини та зараження іншою. Також до них відносяться vpr, vpu, vpx-забезпечують здійснення процесів репродукції та інфікування.

Антигенними властивостями мають білки серцевини та оболонкові глікопротеїни (р161), які характеризуються високим рівнем антигенної мінливості.

Виділяють 2 типи вірусу-ВІЛ-1 та ВІЛ-2, які розрізняються за структурними та антигенними характеристиками, що і зумовлює відмінності протягом захворювання.

Життєвий цикл ВІЛ складається з 4-х стадій (адсорбція, вивільнення РНК, синтез РНК, складання), що реалізується за 1-2 дні. Вірус вражає переважно лімфоцити, іноді макрофаги, лейкоцити, дендритні клітини, клітини нервової системи, т.к. вони містять рецептор CD4, з яким специфічно взаємодіє р120 вірусу.

Будова вірусу імунодефіциту людини

Віріони мають вигляд сферичних частинок, діаметр яких складає близько 100-120 нанометрів(Це приблизно у 60 разів менше діаметра еритроциту).

До складу зрілих віріонів входить кілька тисяч білкових молекул різних типів.

Капсид зрілого віріона, що складається з приблизно 2000 молекул білка р24має форму усіченого конуса.

Усередині капсиду знаходиться білково-нуклеїновий комплекс: дві нитки вірусної РНК, міцно пов'язані з білком нуклеокапсиду p7, ферменти (зворотна транскриптаза, протеаза, інтеграза).

З капсидом також асоційовані білки Nef та Vif (7-20 молекул Vif на віріон).

Усередині віріона (і, найімовірніше, поза капсиду) виявлено білок Vpr8-11. Крім того, з капсидом ВІЛ-1 (але не ВІЛ-2) зв'язні близько 200 копій клітинного ферменту пептидилпролілізомерази, необхідного для збирання віріону.

Капсид оточений оболонкою, утвореною приблизно 2000 молекул матриксного білка p17. Матриксна оболонка у свою чергу оточена двошаровою ліпідною мембраною, що є зовнішньою оболонкою вірусу. Вона утворена молекулами фосфоліпідів, захопленими вірусом під час його відгалуження від клітини, в якій він сформувався.

У ліпідну мембрану вбудовано 72 глікопротеїнові комплекси. Envкожен з яких утворений трьома молекулами трансмембранного глікопротеїну. gp41 (TM), службовця «якорем» комплексу, та трьома молекулами поверхневого глікопротеїну gp120 (SU).

За допомогою білка gp120 вірус приєднується до рецептора CD4 та корецептора, що знаходиться на поверхні Т-лімфоцитів людини Стехіометричне співвідношення p24: gp120 у віріоні становить 60-100:1.

Білки gp41 і особливо gp120 інтенсивно вивчаються як можливі мішені для розробки ліків та вакцини проти ВІЛ.

При формуванні зовнішньої оболонки вірусу також відбувається захоплення деякої кількості мембранних білків клітини, у тому числі людських лейкоцитарних антигенів (HLA) класів І та ІІ та молекул адгезії.

Функції важливих структурних білків ВІЛ-1

Скорочення	Опис	Функції
gp41 (TM, transmembrane)	Трансмембранний глікопротеїн масою 41 кДа	Розташовується у зовнішньому шарі ліпідної мембрани, відіграє роль «якоря», що утримує молекули білка GP120.
gp120 (SU, surface)	Глікопротеїн масою 120 кДа	Зовнішній віріон білок. Нековалентно пов'язаний із трансмембранним білком gp41. З однією молекулою gp41 пов'язані 3-5 молекул gp120. Здатний зв'язувати рецептор CD4. Відіграє важливу роль у процесі проникнення вірусу у клітину.
p24 (CA, capsid)	Білок масою 24 кДа	Утворює капсид вірусу
p17 (MA, matrix)	Матриксний білок масою 17 кДа	Близько двох тисяч молекул цього білка утворюють шар товщиною 5-7 нм, що розташовується між зовнішньою оболонкою та капсидом вірусу.
p7 (NC, nucleocapsid)	Нуклеокапсидний білок масою 7 кДа	Входить до складу капсіду вірусу. Утворює комплекс із вірусною РНК.

Геном та кодовані білки

Геном ВІЛ-1

Геном ВІЛ-1

Генетичний матеріал ВІЛ представлений двома копіями позитивно-смислової (+) РНК. Геном ВІЛ-1 має довжину 9000 нуклеотидів. Кінці геному представлені довгими кінцевими повторами (англ. long terminal repeat, LTR), які керують продукцією нових вірусів та можуть активуватись і білками вірусу, і білками інфікованої клітини. 9 генів ВІЛ-1 кодують принаймні 15 білків.

Ген polкодує ферменти: зворотну транскриптазу (RT), інтегразу (IN) та протеазу (PR).

Ген gagкодує поліпротеїн Gag/p55, що розщеплюється вірусною протеазою до структурних білків p6, p7, p17, p24.

Ген envкодує білок gp160, що розщеплюється клітинною ендопротеазою фурином на структурні білки gp41 та gp120.

Інші шість генів - tat, rev, nef, vif, vpr, vpu (vpx у ВІЛ-2)- кодують білки, які відповідають за здатність ВІЛ-1 інфікувати клітини та виробляти нові копії вірусу. Реплікація ВІЛ-1 in vitro можлива без генів nef, vif, vpr, vpu, проте їх продукти необхідні повноцінної інфекції in vivo.

Gag:Поліпротеїн-попередник Gag/p55 синтезується з повнорозмірною геномною РНК (яка в даному випадку служить як мРНК) у процесі стандартної кеп-залежної трансляції, але можлива і IRES-залежна трансляція. Попередники функціональних білків розташовуються у складі поліпротеїну Gag/p55 у такому порядку: p17…p24…p2…p7…p1…p6 (р1 і р2 — сполучні пептиди; інші продукти розщеплення Gag/p55 описані вище).

Нерозщеплений протеазою Gag/p55 містить три основні домени: домен мембранної локалізації (М, membrane targeting), домен взаємодії (I, interaction) та «пізній» домен (L, late).

Домен М, розташований усередині області p17/МА, миристилируется (приєднуються залишки міристинової кислоти) і направляє Gag/p55 до плазматичної мембрани. Домен I, що знаходиться всередині області p7/NC, відповідає за міжмолекулярні взаємодії окремих мономерів Gag/p55. Домен L, також локалізований в області p7/NC, опосередковує відпочкування віріонів від плазматичної мембрани; у цьому процесі бере участь також область р6 поліпротеїну Gag/p55.

Vpu:Двома важливими функціями білка Vpu є:

1) руйнування клітинного рецептора CD4 в ендоплазматичному ретикулумі шляхом залучення убіквітінлігазних комплексів та

2) стимуляція виділення дочірніх віріонів з клітини, шляхом інактивації інтерферон-індукованого трансмембранного білка CD317/BST-2, що отримав також назву «tetherin» за його здатність пригнічувати виділення дочірніх віріонів, що знову утворилися, за допомогою їх утримання на поверхні клітини.

Vpr:Білок Vpr необхідний для реплікації вірусу в клітинах, що не діляться, у тому числі макрофагах. Цей білок, поряд з іншими клітинними та вірусними білками, активує довгі кінцеві повтори геному ВІЛ. Білок Vpr відіграє важливу роль у перенесенні провірусу в ядро і викликає затримку поділу клітини в період G2.

Vif:Білок Vif відіграє важливу роль у підтримці реплікації вірусу. Штами, позбавлені цього білка, не реплікуються у CD4+-лімфоцитах, деяких лініях T-лімфоцитів («недоступних клітинах») та макрофагах. Ці штами здатні проникати в клітини-мішені та починати зворотну транскрипцію, проте синтез провірусної ДНК залишається незавершеним.

Nef:Білок Nef виконує кілька функцій. Він пригнічує експресію молекул CD4 та HLA класів I та II на поверхні інфікованих клітин, і тим самим дозволяє вірусу вислизати від атаки цитотоксичних T-лімфоцитів та від розпізнавання CD4+-лімфоцитами. Білок Nef може пригнічувати активацію T-лімфоцитів, пов'язуючи різні білки-компоненти систем внутрішньоклітинної передачі сигналу.

У інфікованих вірусом імунодефіциту макак-резусів активна реплікація вірусу та прогресування хвороби можливі лише при інтактному гені nef. Делеції гена nef були виявлені в штамах ВІЛ, виділених у групи австралійців з тривалим непрогресуючим перебігом інфекції.

Однак у частини їх з часом з'явилися ознаки прогресування інфекції, зокрема зниження числа CD4+-лімфоцитів. Таким чином, хоча делеції гена nef можуть уповільнювати реплікацію вірусу, це не гарантує повної неможливості прогресування захворювання.

Tat та Rev:Регуляторні білки Tat (транс-активатор) та Rev накопичуються в ядрі клітини та пов'язують певні ділянки вірусної РНК. Білок Tat має молекулярну масу близько 14-15 кДа, пов'язує вторинну структуру геномної РНК поблизу 5"-нетрансльованої області активує зворотну транскрипцію геномної РНК ВІЛ, синтез вірусних мРНК, необхідний для реплікації вірусу майже у всіх культурах клітин, регулює вихід віріонів потребує клітинного кофактора - цикліну T1.Білок Rev регулює експресію білків віріону, зв'язує мРНК гена env в області RRE (англ. Rev response element) інтрону, що розділяє екзони генів Tat і Rev.

Білки Tat та Rev стимулюють транскрипцію провірусної ДНК та транспорт РНК з ядра в цитоплазму, а також необхідні для трансляції. Білок Rev забезпечує також транспорт компонентів вірусу з ядра та перемикання синтезу регуляторних білків вірусу на синтез структурних.

Життєвий цикл

На схемі показано злиття віріону ВІЛ та плазматичної мембрани Т-лімфоциту людини

Етап 1. Взаємодія вірусного білка gp120 із клітинним рецепторомCD4(вказано червоною стрілкою)

Етап 2. Конформаційні зміни вірусного білка gp120 забезпечують зв'язування із клітинним рецепторомCCR5(вказано червоною стрілкою)

Етап 3.Кінцеві ділянки вірусного білка gp41проникають у плазматичну мембрану клітини (зазначено червоною стрілкою)

Етап 4. Вірусний білок gp41 зазнає значних конформаційних змін, складається навпіл (вказано червоною стрілкою) та утворює спіраль, що призводить до зближення та злиття мембран віріону та клітини. Таким чином, ВІЛ захоплює Т-лімфоцит з метою подальшої репродукції.

Проникнення в клітину та інтеграція

Вірусна інфекція починається, коли віріон ВІЛ стикається з людською клітиною, що має на своїй мембрані рецептор CD4. Вірусний глікопротеїн gp120міцно пов'язує CD4 рецептор. В результаті такої взаємодії GP120 зазнає конформаційних змін, які дозволяють йому також зв'язати молекулу корецептора. CXCR4 або CCR5(експресованих на поверхні Т-лімфоцитів, макрофагів, дендритних клітин та мікроглії).

Залежно від здатності зв'язувати ці корецептори, ВІЛ класифікують на R5-тропні (пов'язують тільки CCR5), X4-тропні (пов'язують тільки CXCR4) та R5X4-тропні (можуть взаємодіяти з обома корецепторами). Препарати, що блокують корецептори, можуть бути ефективними проти ВІЛ.

Після описаних подій мембрана клітини та мембрана віріону ВІЛ зливаються, і вміст віріону проникає всередину клітини. Білок gp41дуже важливий для злиття мембран, тому його розглядають як мішень для розробки противірусних препаратів. Всередині клітини вірусна РНК вивільняється з капсиду, і відбувається зворотна транскрипція - синтез ДНК на основі матриці одноланцюгової геномної РНК вірусу, що каталізується зворотною транскриптазою.

Більшість лікарських засобів, схвалених для застосування при ВІЛ-інфекції, спрямована на порушення роботи зворотної траскриптази. Синтезована ДНК транспортується всередину ядра клітини та вбудовується у хромосому господаря під дією інтегрази. Декілька препаратів, що інгібують інтегразу, проходять ранні стадії клінічних випробувань. Вірусна ДНК, що вбудовалась у хромосому клітини, називається провірусом.

Людська РНК-полімераза в ядрі клітин синтезує інформаційну РНК (мРНК), а пізніше і геномну РНК вірусу. Синтезовані РНК транспортуються назад до цитоплазми, де на матриці мРНК на рибосомах синтезуються вірусні ферменти, структурні та регуляторні білки.

Складання та відбрунькування віріонів

Геномна РНК вірусу, і навіть вірусні білки транспортуються до місць складання віріонів. Складання віріонів відбувається на мембрані, куди прямує миристильований поліпротеїн. Gag/p55.Віріони спочатку формуються з поліпротеїнів-попередників структурних білків та ферментів і на цій стадії не є інфекційними.

Під час дозрівання вірусної частки вірусна протеаза розщеплює білки-попередники до функціональних компонентів. Декілька схвалених противірусних препаратів пригнічують роботу протеази і перешкоджають формуванню зрілих віріонів.

Нові вірусні частинки відбруньковуються від поверхні клітини, захоплюючи частину її мембрани, і виходять у кров'яне русло, а клітина господаря, що несе рецептор CD4, гине. Нещодавні дослідження показали, що процес відпочкування віріонів може бути складнішим, ніж вважалося раніше. Так було виявлено, що завдяки взаємодії білка Gag з компонентами клітини віріони накопичуються в особливих внутрішньоклітинних мультивезикулярних тільцях, які служать для експорту білків. Таким чином, вірусні частинки вивільняються з клітини, експлуатуючи її власну систему транспорту макромолекул.

Розповсюдження по організму

У період гострої фази ВІЛ-інфекції відсутність специфічної імунної відповіді дозволяє вірусу активно реплікуватися та досягати високих концентрацій у крові.

Вірус заселяє органи лімфатичної системи, CD4+-лімфоцити, CD8+-лімфоцити та макрофаги, а також інші клітини: альвеолярні макрофаги легень,клітини Лангерганса, фолікулярні дендритні клітини лімфатичних вузлів, клітини олігодендроглії та астроцити.

У лімфоїдній тканині ВІЛ розмножується протягом усього захворювання, вражаючи макрофаги, активовані та покояться CD4+-лімфоцити та фолікулярні дендритні клітини. Кількість клітин, що містять провірусну ДНК, у лімфоїдній тканині в 5—10 разів вища, ніж серед клітин крові, а реплікація ВІЛ у лімфоїдній тканині на 1—2 порядки вища, ніж у крові.

Резервуаром ВІЛ служать лімфатичні вузли і дендритні клітини, в яких вірус зберігається тривалий час після періоду гострої віремії.

Для активації CD8+-лімфоцитів та утворення антиген-специфічних цитотоксичних T-лімфоцитів необхідна презентація пептидного антигену в комплексі з людським лейкоцитарним антигеном класу I.

Дендритні клітини, необхідні для початку первинних антиген-специфічних реакцій, захоплюють антигени, переробляють і переносять їх на свою поверхню, де ці антигени в комплексі з додатковими стимулюючими молекулами активують T-лімфоцити.

Заражені клітини часто не виділяють додаткових стимулюючих молекул і тому здатні викликати активацію достатнього числа B і T-лімфоцитів, функція яких залежить від дендритних клітин.

Після завершення зворотної транскрипції в CD4+-лімфоциті вірусний геном представлений провірусною невбудованою ДНК. Для вбудовування провірусної ДНК у геном клітини-господаря та для утворення нових вірусів необхідна активація T-лімфоцитів.

Контакт CD4 + -лімфоцитів та антигенпредставляючих клітин у лімфоїдній тканині, наявність вірусів на поверхні фолікулярних дендритних клітин та присутність прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6 та ФНПα) сприяють розмноженню ВІЛ в інфікованих клітинах. Саме тому лімфоїдна тканина служить найсприятливішим середовищем для реплікації ВІЛ.

На 2014 рік ВІЛ-інфекція залишається невиліковним захворюванням, оскільки геном вірусу інтегрується в хромосоми клітин та може реактивуватися навіть після курсу антиретровірусної терапії.

В даний час йде пошук безпечних способів редагування геному людини та виключення з нього провірусної ДНК.У 2014 році було запропоновано метод видалення геному ВІЛ-1 із заражених клітин за допомогою системи CRISPR/Cas9. За допомогою цього методу дослідникам вдалося вирізати фрагмент провірусної ДНК, укладений між 5"- та 3"-кінцевими LTR-областями з хромосом заріджених клітин у культурі.

Крім того, цей метод виявився ефективним для профілактики зараження неінфікованих клітин. Описаний підхід може призвести до розробки способу повного позбавлення ВІЛ-інфекції.

РОЗПОВІСТИ ДРУЗЯМ

Світила медицини працюють над створенням ліків проти вірусу імунодефіциту людини. Щоб зрозуміти природу захворювання та особливості його поширення, вченим необхідно знати, як виглядає клітина вірусу.

Будова вірусу подібна до сфери, яка покрита шипами. Її розмір значно перевищує параметри збудника гепатиту В та інших вірусів. Діаметр сфери становить 100 – 150 нанометрів. Вона називається нуклеокапсидом або віріоном.

Клітинна будова ВІЛ характеризується двошаровою структурою:

оболонка, вкрита "шипами";
тіло клітини, що містить нуклеїнову кислоту.

Разом вони становлять віріон – частинку вірусу. Кожен із «шипів», що покривають оболонку, схожий на гриб із тонкою ніжкою та капелюшком. З допомогою цих «грибів» віріон вступає у взаємодію Космосу з сторонніми клітинами. На поверхні «капелюшок» лежать поверхневі глікопротеїни (gp120). Інші глікопротеїни, трансмембранні (gp41), знаходяться усередині «ніжок».

В основі вірусної клітини ховається геном – РНК, що складається з 2-х молекул. Кожна з них зберігає 9 генів, що несуть інформацію про будову вірусу, способи зараження та розмноження шкідливих клітин.

Геном оточений конічною оболонкою, що складається з протеїнів:

p17 - матричний;
p24 – капсидний.

Геномна РНК пов'язана з оболонкою за допомогою нуклеокапсидних білків p7 та p9.

Відомо кілька форм вірусу імунодефіциту людини. Найпоширеніша з них – ВІЛ-1. Вона поширена у Євразії, Північній та Південній Америках. Іншу форму ВІЛ-2 виявили у населення Африканського континенту. ВІЛ-3 та ВІЛ-4 зустрічаються рідко.

До якої родини належить вірус ВІЛ

ВІЛ відноситься до сімейства ретровірусів - їх віріони містять РНК, що атакують організм хребетних. Потрапляючи до організму, віріони викликають загибель здорових клітин. Ретровіруси вражають тварин. Лише один вид у цьому сімействі небезпечний для людини.

Цей вірус належить до групи лентивірусів. У перекладі з латинського "lentus" означає "повільний". З назви зрозуміло, що захворювання, спричинені цими мікроорганізмами, мають тривалий перебіг та тривалий інкубаційний період. Після того, як ДНК ВІЛ проникла в організм людини, може пройти 5 -10 років до моменту, коли з'являться перші ознаки захворювання.

З середини 80-х років XX століття у генетиці з'явилися дослідження, що вивчають геном ВІЛ. Вчені поки не знайшли способу повного руйнування клітин ВІЛ, але досягли великих успіхів у діагностиці та лікуванні захворювання. Використання антиретровірусних препаратів дозволяє продовжити латентну стадію хвороби до 15 років. Тривалість життя хворих постійно зростає. Сьогодні вона становить у середньому 63 роки.

Як виглядає ВІЛ під мікроскопом

Знімки багаторазово збільшеного ВІЛ уперше було зроблено 1983 р. Елементарна одиниця ВІЛ під мікроскопом нагадує модель загадкової планети, яка вкрита екзотичними рослинами. Завдяки розвитку фототехніки та оптичного обладнання пізніше було зроблено детальні фотографії небезпечної вірусної частки.

Комп'ютерна графіка дозволяє відтворити її життєвий цикл:

На стадії виділення віріона з клітини на знімку видно опуклі ущільнення, які розпирають клітину зсередини.
Спочатку після відділення у вірусу залишається відросток, які з'єднує його з клітиною. Він поступово зникає.
Коли стадія виділення вірусу із клітини завершилася, він набуває форми кулі. На макрознімку відображається як чорне кільце.
Зрілий віріон на фото виглядає як чорний прямокутник, трикутник або коло, що обрамляє тонке кільце. Темна серцевина – це капсид. Він має форму конусу. Яка геометрична фігура буде видно на фотографії залежить від того, з якого ракурсу зроблено знімок. Кільце – оболонка віріона.

Які клітини та в якій кількості вражає

Клітинні рецептори, з якими зв'язується вірусний білок, називають CD4. Елементарні одиниці живого організму, які мають такі рецептори – потенційні цілі для ВІЛ. Білковий рецептор CD4 входить до складу деяких лейкоцитів, а саме – Т-лімфоцитів, моноцитів та макрофагів.

Т-лімфоцити (хелпери), захищаючи організм, першими вступають у контакт з агресивними віріонами та гинуть. У здорової людини CD4 виявляється у кількості 5 – 12 одиниць на пробу крові. При розвитку інфекції норма падає до 0 – 3,5 од.

Після проникнення вірусу імунодефіциту у внутрішні середовища організму зміни у клітинах відбуваються не відразу. Потрібен час, щоб небезпечні віруси зміцніли та зуміли адаптуватися до навколишнього середовища. На це йде не менше тижня. Далі вірусна частка за допомогою "грибків", що покривають її поверхню (gp160), чіпляється за CD4-рецептори здорових клітин. Потім відбувається їхнє вторгнення під мембранну оболонку.

Перебуваючи під оболонкою лімфоцитів, макрофагів, нервових клітин, віруси-загарбники ховаються від впливу лікарських препаратів та протидії імунній системі. Вони порушують імунні реакції організму, що починає реагувати на власні клітини як на чужорідні антигени.

Усередині уражених клітин відбувається розмноження імунодефіциту вірусу з подальшим виділенням нових віріонів. Клітина-господар при цьому руйнується.

Коли клітини вражають вірус імунодефіциту, запускається захисна реакція. Поступово імунна система формує антитіла до вірусу. Їхня кількість збільшується і вже через 2 – 3 тижні антитіла будуть помітні при імуноферментному дослідженні крові. Якщо в організм проникло незначне числовірусних частинок, достатня кількість антитіл може сформуватися лише через рік. Таке трапляється у 0,5% випадків.

Таким чином, відомості про будову та життєдіяльність вірусу імунодефіциту допомагають вченим у розробці діагностичних методик та способів лікування ВІЛ-інфекції.

Кафедра біофізики.

«СНІД»

Виконали: ст. гр. МЗС-195

Предєїн А.Є.

Пугачов О.А.

Перевірив: Кузнєцов А.А.

Володимир 1997 рік

СНІД - одна з найважливіших та трагічних проблем, що виникли перед усім людством наприкінці XX століття. Синдром набутого імунного дефіциту (СНІД) є захворювання вірусної етіології, що протікає з ураженням імунної та нервової систем і що проявляється розвитком важких інфекційних уражень і злоякісних новоутворень. СНІД – це складна наукова проблема. Боротьба зі СНІД значною мірою ускладнюється через відсутність ефективних лікувальних препаратів, а також через неможливість проводити вакцинацію. Саме тому вирішальне значення у боротьбі з епідемією СНІДом має санітарна освіта, повна та об'єктивна інформація широких верств населення про актуальність проблеми СНІДу та ефективні способи попередження зараження. Санітарно-освітню роботу приділяє головну увагу і Всесвітня організація охорони здоров'я.

Перші випадки інфікованості спостерігалися в Африці ще 1959 року, США - з 1977 року. З 1987 року процес поширення нового інфекційного захворювання набув характеру епідемії. Хвороба сьогодні зареєстрована у 152 країнах світу. Наразі Всесвітньою організацією охорони здоров'я зареєстровано близько 2 млн. випадків СНІДу. Дані про кількість ВІЛ-інфікованих залежно від джерела варіюють від 13 до 20 млн., але щонайменше 8 млн. з них лише в Африці. Згідно з авторитетними прогнозами, у 2000 році у світі буде від 40 до 110 млн. ВІЛ – інфікованих. Хвороба СНІД є важко контрольованою, що пояснюється:

1) відсутністю ефективних засобів лікування;

2) відсутністю засобів первинної профілактики (вакцинації);

(Франція) і Роберта Галло в Національному інституті раку (США) дозволили у 1983 році виявити дійсну причину виникнення СНІД - Т-лімфотропний ретровірус, який отримав пізніше найменування HIV - hyman immunodeficiency virus (ВІЛ - вірус імун.

У лікарів вже є близько двохсот тисяч історій хвороби, тому клінічні особливості СНІДу досі вивчені досить добре. Найважче розпізнати хворобу на самому початку. Коли ж хворобливий процес заходить далеко, у хворого спостерігається три основні види порушень (на жаль, вони можуть бути одночасно в різних поєднаннях, викликаючи особливо важкий перебіг хвороби). Насамперед більш ніж у половини хворих спостерігаються різні вторинні інфекції, зумовлені бактеріями, грибами, вірусами чи навіть найпростішими організмами. Це кандидоз слизових оболонок порожнини рота ("молочниця") або стравоходу, пневмоцистна або герпетична пневмонія, криптоспоридіозне або цитомегаловірусне ураження тонкого або товстого кишечника, туберкульоз різних органів і систем. Більш ніж у половини хворих спостерігаються також неврологічні та психічні порушення, зумовлені ураженням центральної та периферичної нервової систем (причиною цих поразок є як сам ВІЛ, так і його "союзники" - криптококи, токсоплазми, віруси простого герпесу та оперізуючого лишаю і т.д. ). Зрештою, у кожного третього хворого на СНІД розвиваються різні пухлини - саркоми, гліоми, лімфоми, меланоми та інші “...оми”.

З епідеміологічної точки зору СНІД є інфекційним захворюванням антропонозного характеру з контактним і вертикальним механізмами передачі. Джерелом інфекції є інфікована людина, яка перебуває на будь-якій стадії захворювання, тобто незалежно від клінічних ознак хвороби. Найбільш інтенсивна передача вірусу відбувається при статевих контактах з хворими та вірусоносіями. Особливо високий ризик зараження при гомосексуальних контактах, що можна пояснити трьома причинами:

1) У процесі гомосексуального контакту збудник із насіннєвою рідиною проникає безпосередньо в ліжечок статевого партнера через мікротравми у слизовій кишці та анального каналу. З урахуванням рясного венозного кровопостачання прямої кишки небезпека інфікування пасивного партнера є високою. Досить великий ризик зараження активного партнера через ерозії та тріщини на шкірі статевого члена.

2) Епітелій прямої кишки внаслідок наявності на поверхні його клітин рецепторного білка CD 4, з яким безпосередньо взаємодіє gр 120 вірусу, здатний служити резервуаром вірусу СНІД і тим самим забезпечувати гематогенну дисемінацію збудника в організмі пасивного партнера навіть при відсутності мікротравм активного партнера за механізмом, зазначеним вище.

3)Клітини Лангергаса - макрофаги слизової оболонки прямої кишки, що несуть на поверхні білок - рецептор CD 4 і внаслідок цього володіють здатністю взаємодіяти з ВІЛ, після інфікування та міграції з регтальної слизової оболонки заселяють строму лімфатичних вузлів різної локалізації. Контактируя з Т4-лімфоцитами в лімфовузлах, трансформовані мікрофаги інфікують їх та сприяють дисемінуванню збудника СНІД в організмі (рис. 1).

Інший важливий фактор передачі ВІЛ - інфікована кров та її компоненти. Зараження відбувається при переливаннях крові, плазми, препаратів VIII або IX факторів системи, що згортається. ВІЛ може бути переданий інфікованими ін'єкційними голками, шприцами та іншим інструментарієм.

Вертикальний механізм передачі збудника (від матері – плоду) здійснюється трансплацетарно або у процесі пологів.

Відповідно до описаних шляхів та факторів передачі збудника епідеміологічний аналіз дозволяє виявити кілька груп підвищеного ризику захворювання на СНІД:

1. Гомосексуалісти та бісексуали. У, де кількість хворих на СНІД сьогодні найбільше проти іншими країнами світу, 73,6 % хворих посідає частку цієї групи.

2. Наркомани, які використовують внутрішньовенне запровадження наркотиків. Серед хворих на СНІД зареєстрованих у США, питома вага даної категорії пацієнтів становить 17%.

3.Повії. Інфікованість у цій групі сягає 40%, а країнах Африки - до 90%.

4.Хворі на гемофелію та особи, що епізодично піддаються переливанням крові або її компонентів. Дослідження французьких фахівців (Sultan Y., 1987) показують, що інфікованість ВІЛ у хворих на гемофілію у Франції досягає 48%, тоді як у США вірусом СНІД інфіковано більше 2/3 пацієнтів (Levine P. H., 1987).

5.Хворі на сифіліс і вірусний гепатит В при затяжному та хронічному перебігу. Епідеміологічний та частково патогенетичний зв'язок між сифілісом та СНІД настільки суттєвий, що ряд дослідників навіть розглядають СНІД як опортуністичну інфекцію у хворих на сифіліс.

Щодо епідеміологічного взаємозв'язку вірусного гепатиту та СНІД встановлено таке:

а) близько 90% хворих на вірусний гепатит В, зареєстрованих Центром по боротьбі із захворюваннями (США), відносяться до вищеперелічених груп ризику захворювання на СНІД;

б) експоненційний характер розповсюдження при вірусному гепатиті В та СНІД дуже схожі;

в) близько 80% хворих на СНІД мають серологічні маркери інфекції вірусом гепатиту В.

В останні роки встановлено, що між вірусним гепатитом В та СНІД існує зв'язок, зумовлений не тільки загальними шляхами та факторами передачі збудника, але й набагато фундаментальнішими механізмами. З'ясовано (Noonan C., 1985; Jerom B., 1986), що в геномі обох збудників існують області, що характеризуються значною схожістю нуклеотидного складу.

6. Діти матерів, інфікованих ВІЛ. Діти серопозитивних матерів заражаються трансплацентарно чи процесі пологів у 75 - 90 % випадків.

Розглядаючи шляхи та фактори передачі вірусу СНІД, необхідно наголосити, що передача ВІЛ контактно - побутовим шляхом: через рукостискання, обійми, поцілунки, за допомогою предметів побуту, посуду тощо. - є неможливою. Немає жодних достовірних даних про передачу ВІЛ трансмісивним шляхом - через кровосисних членистоногих (комарів, москітів, кліщів тощо).

ВІЛ відноситься до сімейства ретровірусів, тобто вірусів, геном (ВІЛ з РНК) яких може вбудовуватися генам людини, наприклад, в геном клітин крові - лімфоцитів - або клітин мозку.

Своєю назвою ретровірус зобов'язані незвичайному ферменту - зворотній транскриптазі, яка закодована в їхньому геномі і дозволяє синтезувати ДНК на РНК матриці. Таким чином, ВІЛ здатний продукувати в клітинах - господарях, таких як "хелперні" Т4 - лімфоцити людини, ДНК - копії свого геному. Вірусна ДНК включається до геному лімфоцитів, де її експресія створює умови для розвитку хронічної інфекції. ДНК вбудовується в генетичний апарат клітини та змінює її життєдіяльність, внаслідок чого у цій клітині починає утворюватися вірусні білки. Ці "цеглинки" потім складаються в цілісні вірусні частинки, які виходять назовні і проникають в інші, ще не зароджені клітини. Батьківська клітка невдовзі гине. Факт інтеграції ВІЛ в геном клітини - хазяїна, виявиться дуже важко подолати перешкодою для розробки таких антивірусних агентів, які не тільки пригнічували б інфекцію, але й знищували її.

Віруси імунодефіциту дуже маленькі – на лінії довжиною 1 см може поміститися від 70 до 100 тисяч вірусних частинок. ВІЛ має типову для всіх ретровірусів поверхневу мембрану і містить характерний нуклеоїд (серцеву частину) паличкоподібної або конічної форми (рис. 2). У серцевині віріона ідентифіковані три види білків: р 24 р 18 і р 15 з молекулярною масою 24, 18 і 15 кілодальтон, що володіють вираженими антигенними властивостями. Методами імунноелектронної мікроскопії встановлено, що білок р 18 прилягає з внутрішньої сторони до оболонки вірусу, р 24 утворює шар, що безпосередньо покриває серцеві структури, а р 15 зв'язується з молекулами РНК. Серцевина віріона містить дві молекули РНК та зворотну транскриптизу (рис. 3). Оболонка вірусу містить глікопротеїд gp 160 , що складається з епімембранної частини gp 120 і трансмембранної частини gp 41. Амінокислотний склад gp 120 досить мінливий. Це пояснює той факт, що останніми роками антигенні властивості ВІЛ змінилися на 30% (рис.4).

Геном вірусу СНІД містить близько 9200 нуклеотидів, що формують 9 генів, які з обох боків напівнуклеотидного ланцюга обмежені довгими кільцевими повторами. Генетична структура ВІЛ характеризується наявністю трьох структурних генів та шести регуляторних генів. Проникнувши в організм людини в момент зараження, цей вірус на початку ніяк не проявляє себе, але тільки "пристосовується" і поширюється по різних органах і тканинах. Протягом кількох тижнів продовжується так званий інкубаційний (прихований) період ВІЛ-інфекції. У цей час людина вже уражена, але виявити інфекцію практично ще не можливо. Потім у інфікованої людини не рідко (але не завжди) розвивається гостра стадія ВІЛ-інфекції, яка протікає як "грипоподібне захворювання".

Життєвий цикл ВІЛ включає низку послідовних стадій (рис.5). На першому етапі відбувається специфічна взаємодія оболочечних білків вірусу gр 120 з рецепторними клітинами білками - мішені. Потім вірусні частинки захоплюються клітиною шляхом ендоцитозу та у цитоплазмі звільняються від оболонки (стадія "роздягання"). Мабуть, важливу роль проникненні вірусу у клітину грає активація білків ВІЛ протеїнкіназами клітини. Після цього етапу за допомогою зворотної транскриптизи здійснюється синтез ДНК на матриці вірусної РНК. Молекули новоутвореної вірусспецефічної ДНК набувають кільцеподібної форми (циркуляризація) і мігрують з цитоплазми в ядро, де вбудовуються (інтеграція) в геном ураженої клітини. Частина вірусоспецефічної ДНК при цьому протягом тривалого часу залишається в цитоплазмі, не будучи інтегрованою з ДНК клітини-хазяїна. Експресія вірусних генів призводить в кінцевому рахунку до продукції вірусспецефічних РНК і білків, що визначає подальшу збірку нових віріонів, "відпочковуються" від поверхні інфікованої клітини.

В даний час відомо три збудники СНІДу: ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3. ВІЛ-1 (про нього розказано вище) викликає захворювання переважно у країнах Північної Африки та Європи. 1986 року співробітники Інституту Пастера виділили у хворих на території Західної Африки інший варіант збудника СНІД - ВІЛ 2 . Він значно більшою мірою схожий на вірус імунодефіциту мавп. Сьогодні частота поширення ВІЛ 2 серед хворих на СНІД та вірусоносіїв становить 0,2%. У 1988 році виявлено ВІЛ-3 від хворих на СНІД, які проживають у Південній Африці.

Антигенний склад ВІЛ 2 відрізняється від такого ВІЛ 1. Поверхневий епімедедраний глікопротеїд має трохи меншу молекулярну масу, ніж gр 120 і позначається gр 105 . Проте gр 105 виявляє таку ж виражену спорідненість з рецепторними білками клітини - мішені. Серед серцевинних білків ВІЛ 2 ідентифіковані протеїни р 26 і р 16, що володіють антигенними властивостями.

Геном ВІЛ 2 дещо більше, ніж ВІЛ 1 і налічує 9671 нуклеотид. Структура геному 2-х наданих збудників СНІД побудована за загальним принципом, за винятком того, що регуляторний ген vpx ВІЛ 2 за своїми характеристиками відрізняється від гена vif , що знаходиться в майже аналогічному регіоні РНК ВІЛ 1. Вважається, що ВІЛ 2 характеризується менш вираженим інфекцій а процес, викликаний цим вірусом, - більшою тривалістю безсиптомного носійства, ніж ВІЛ інфекція 1 . Як ВІЛ 2, так і ВІЛ 1 відрізняються відносно невисокою стійкістю до фізичних факторів середовища та дії найбільш поширених дезінфікуючих засобів. Під впливом 0,5% розчину гіпохлориту кальцію, 50 - 70% розчину етилового спирту вірус інактивується протягом кількох секунд. Однак до дії ультрафіолетового та рентгенівського випромінювання ВІЛ виявляє відносно резистентність.

Цілком однозначним є факт найтіснішого зв'язку патогенної дії ВІЛ з високою спорідненістю оболонкових структур вірусу до компонентів рецепторного апарату імунокомпетентних клітин. Саме спорідненість вірусного мембранного глікопротеїду gp120 (gp105- у разі ВІЛ-2) до клітинного рецептора, що позначається CD4, обумовлює можливість інфікування ВІЛ клітин-мішеней. З урахуванням того, які саме типи клітин несуть на цитоплазматичній мембрані CD4 клітинами-мішенями для збудника СНІД є: Т-лімфоцити-хелпери, макрофаги та моноцити. З неімунокомпетентних клітинних елементів носіями CD4 і, отже, резервуарами ВІЛ можна вважати астроцити-гліальні клітини ЦНС, епітеліальні клітини слизової оболонки прямої кишки та судинний ендотелій (Ward J. M. et al., 1987). При цьому найбільш раннім етапом розвитку ВІЛ-інфекції є ураження саме Т-лімфоцитів-хелперів/індукторів (CD4+ – лімфоцити). Здавалося однозначним думка про те, що після прикріплення (адгезії) оболонкового білка gp120 до CD4 на мембрані Т-хелпера/індуктора відбувається пасивний ендоцитоз вірусної частки, сьогодні може бути доповнена та коригована. Показано (Weber J. N., Weiss R. A., 1988), що надзвичайно істотна роль у проникненні ВІЛ у клітину-мішень належить описаному раніше глікопротеїди gp41. Дослідники вважають, що після адгезій вірусу, що утворюється надмолекулярний комплекс (gp120 (gp105)-CD4) зміщується, звільняючи на мембрані Т-хелпера/індуктора зону для контакту з gp41. Останній, “вгвинчуючись” у плазматичну мембрану ураженої клітини, модифікує її властивості таким чином, що подальше проникнення віріону в клітину значно полегшується. Підтвердженням сказаного є результати досліджень впливу моноклональних антитіл на gp41 на процеси взаємодії ВІЛ з клітинами-мішенями in vitro, згідно з якими названі антитіла майже повністю запобігали злиттю вірусу з клітиною. Отримані дані, ймовірно, будуть використані для створення вакцини проти вірусу СНІД.

Переконливо показано (Кульберг А. Я., 1988), що у структурі молекули gp120 є ділянки, дуже подібні за складом і, отже, антигенною властивістю з певними зонами позаклітинних частин рецепторів до білкових і поліпептидних гормонів. Ступінь гомології амінокислотного складу gp120 та названих рецепторних білків досягає 40-45%. При аналізі амінокислотних послідовностей у консервативних зонах антигенів HLA (лейкоцитарні антигени гістосумісності) класу II та оболонкових білках 13 ізолятів ВІЛ виявлено гомологію N-термінального домену антигенів HLA-DR та HLA-DQ (амінокислоти 19-2 амінокислоти 838-844) (Golding H. et al., 1988). Таким чином, індукторами аутоімунних реакцій у хворих на СНІД є обидва поверхневі глікопротеїди ВІЛ-gp120 і gp41.

Істотним доповненням до характеристики механізмів аутоімунних процесів на тлі ВІЛ-інфекції є результати досліджень Stricker R. B. et al. (1987), згідно з якими збочена продукція антитіл у цих умовах спрямована також проти поліморфних антигенів HLA-DR, виявлених на поверхні клітин Лангерганса слизових оболонок.

Підбиваючи підсумки аналізу ролі аутоагресивних механізмів у формуванні імунодефіциту у хворих на ВІЛ-інфекцію, доречно навести висновок професора Люка Монтаньє - одного з першовідкривачів вірусу СНІД: в основі СНІД скоріше лежить аутоімунний процес із спрямованістю ефектів на Т-лімфоцити-хелпер. (Montagnier L., 1987).

Тим не менш, пряма цитопатична дія вірусу стає все більш значущою у міру прогресуючого виснаження CD4+ - клітинної субпопуляції, яке протягом тривалого часу залишається феноменом аутоімунного походження (рис.6).

Крім прискорення загибелі CD4+ - лімфоцитів ВІЛ порушує процес розпізнавання інфікованих Т-хелперів/індукторів клітинами, які здійснюють контроль за чисельністю клітинної популяції, зараженої будь-якими вірусами. Йдеться про фракцію Т-супресорів/цитотоксичних лімфоцитів, що несуть на своїй плазматичній мембрані рецептор CD8. Ці CD8+ - лімфоцити розпізнають клітини, інфіковані вірусами, "впізнаючи" вірусіндуковані антигени на їх поверхні. Однак неодмінною умовою такого розпізнавання має бути наявність на поверхні зараженої клітини, поряд із вірусиндукованими антигенами, так званих білків головного комплексу гістосумісності класу I (ГКГ I). Ці білки є на цитоплазматичної мембрані всіх клітин, що мають ядро. Ідентифікувавши названі мембранні антигени, CD8+ - лімфоцити руйнують клітини, уражені вірусом (рис. 7).

На відміну від збудників інших вірусних інфекцій, ВІЛ, мабуть, кодує синтез білків ГКГ I із зміненою структурою, яку CD8+ – лімфоцити не здатні розпізнати. В результаті лізис Т-цитотоксичними лімфоцитами інфікованих CD4+ - клітин не настає, незважаючи на присутність вірусіндукованих антигенів на їх плазматичній мембрані.

Певною мірою знищення заражених CD4+ - лімфоцитів все ж таки має місце, але реалізується воно, ймовірно, іншим шляхом. За наявності на поверхні CD4+ – клітин адгезованих віріонів та за умови присутності в кровотоку антитіл до ВІЛ такі клітини знищуються лімфоцитами – ефекторами антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Ця гіпотеза отримала своє підтвердження у клінічних спостереженнях за хворими на гемофілію - носіями ВІЛ (Ekert H., 1987).

Тим не менш, подібний механізм елімінації заражених клітин, незважаючи на компенсаторний характер та саногенну спрямованість, робить свій негативний внесок у розвиток виснаження субпопуляції CD4+ - лімфоцитів, якій належить центральна роль у забезпеченні функцій клітинного імунітету. Дійсно, CD4+ - лімфоцити, з одного боку, розпізнають антигени на поверхні антиген-презентуючих клітин; з іншого боку, шляхом безпосередніх міжклітинних контактів та за допомогою секреції лімфокінів (інтерлейкін-2, гамма-інтерферон) вони забезпечують кооперацію імунокомпетентних клітин у динаміці імунної реакції. З урахуванням сказаного ставати зрозуміло, чому виснаження кількості CD4+ - клітин та формування їхньої функціональної неповноцінності призводить до такого багатостороннього дисбалансу і в кінцевому рахунку до дефіциту імунної відповіді.

Необхідно наголосити, що на ранніх етапах перебігу ВІЛ-інфекції, коли ще не відбувається вираженого зниження кількості CD4+ - клітин, особливе значення у розвитку дисбалансу імунної системи належить порушенням регуляторних функцій Т-хелперів/індукторів. Сказане підтверджують результати досліджень Harper М. Є. (1986), згідно з якими частка інфікованих CD4+ - лімфоцитів не перевищує 0,01% їх числа. Іншим поясненням такого здається протиріччя між вкрай малою кількістю заражених лімфоцитів і вираженою картиною імунодефіциту можуть бути дані про секрецію інфікованими клітинами “розчинного фактора супресії” білкової природи, що є компонентами оболонки ВІЛ. Розчинний фактор супресії значною мірою порушує координаційну взаємодію CD4+ - клітин з іншими лімфоцитарними субпопуляціями.

Найпильнішої уваги заслуговують результати роботи Cheynier R. et al. (1988), відповідно до яких ВІЛ-1 здатний активно реплікуватися також у CD8+ - лімфоцитах (Т-супресори/цитотоксичні клітини) in vitro. Якщо реплікація ВІЛ у CD8+ - клітинах має місце in vivo, можна було б вважати, що наступна інактивація вірусом Т-супрессорной субпопуляції є суттєвим додатковим чинником, сприяючим розвитку аутоімунної реакції в інфікованих ВІЛ. З іншого боку, даний феномен міг би пояснити той дивовижний факт, що у частини хворих на СНІД спостерігається виснаження периферичного пулу як Т-хелперів, так і Т-супресорів.

Інший важливий механізм порушення функціональних контактів між CD4+ – клітинами та лімфоцитами інших підкласів полягає у неспроможності розпізнавання СD4+ – лімфоцитами антигенів ВІЛ, що надаються спеціалізованими клітинами. Процес ідентифікації CD4+ - лімфоцитами будь-яких антигенів, що з'являються на поверхні антигенпрезентуючих клітин (наприклад, макрофагів), можливий лише за наявності на плазматичній мембрані останніх ще одного типу антигенів-білків головного комплексу гістосумісності класу II (ГКГ II). Маючи рецептори для білків ГКГ II, антигенрозпізнаючі CD4+ - лімфоцити ідентифікують одночасно і чужорідний антиген, і білки ГКГ II, і тільки в цьому випадку настає їхня реактивна проліферація і формується імунна відповідь (рис.8).

Інфікування макрофагів вірусом СНІД супроводжується порушенням CD4+ - залежного розпізнавання антигенів ВІЛ: з одного боку, макрофаг перестає експресувати на своїй поверхні білки ГКГ II, з іншого - рецептор CD4+ - лімфоциту, інфікованого ВІЛ, модифікується так, що навіть ІІ не розпізнаються. В обох випадках CD4+ - лімфоцити не сприймають інформацію антиген-презентуючих макрофагів.

Необхідно підкреслити також, що спорідненість білків ГКГ II макрофагів до рецепторів CD4 на поверхні Т-хелперів/індукторів, що лежить в основі процесів презентації антигену макрофагами Т-хелперам/індукторам, виявляється настільки ж близьким, як і спорідненість gp120 до названих. Саме тому gp120, експресований зараженими клітинами, конкурує з білками ГКГ II за CD4 рецептори і таким чином порушує процеси кооперації макрофаг - лімфоцит.

Це не вичерпує всього спектра порушень функцій мононуклеарної магоцитуючої системи при СНІД. Моноцити та макрофаги хворих характеризуються зниженими бактерицидною та фунгіцидною активністю та здатністю до хемотаксису, а також зниженням функцій рецепторів до Fc-фрагментів імуноглобулінів. Дефектність Fс-рецепторів обумовлена блокадою значної їхньої частки циркулюючими імунними комплексами, а також зниженням інтенсивності рециклювання рецепторів. Перелічені порушення значною мірою пояснюють причину падіння активності запальних реакцій у хворих на СНІД.

Функціональна спроможність підкласів імунокомпетентних клітин, які мають цитоксичними властивостями природних кілерів, кілерів, Т-цитотоксичних клітин - виразно знижується. Механізми цього явища остаточно не встановлені (рис.9).

В-система імунітету і натомість ВІЛ-інфекції також уражається. Однією з найбільш характерних ознак дисфункції В-клітин при цьому є їх поліклональна активація, що призводить до розвитку гіпергаммаглобулінемії (поліклональна гаммапатія). Підвищується вміст імуноглобулінів усіх класів, але особливо виразно-класів А та G у сироватці крові. рівень імуноглобулінів у сироватці наростає в міру прогресування ВІЛ-інфекції, починаючи з латентного періоду, і досягає максимуму на стадії СНІД-асоційованого симптомокомплексу. У стадії розгорнутого СНІД вміст імуноглобулінів істотно знижується, крім IgA, рівень якого продовжує наростати. Ряд досліджень вважає, що вона може бути обумовлена реактивацією латентних В-лімфотропних вірусів, таких як вірус Епштейна-Барра, ступінь біологічної активності яких контролюється Т-лімфоцитами.

Незважаючи на те, що сумарна концентрація імуноглобулінів сироватки в умовах ВІЛ-інфекції виявляється підвищеною, у хворих відзначається характерна диспропорція рівнів підкласів імуноглобулінів, наприклад IgG. та IgG 4 істотно зменшена. Прогресуюче зниження рівня IgG 2 може пояснити зростаючу сприйнятливість хворих на ВІЛ-інфекцію до патогенної дії таких мікроорганізмів, як Haemophilus, Pneumococcus та Staphylococcus aureus. Більше того, незважаючи на збільшення кількості циркулюючих В-лімфоцитів, які спонтанно секретують антитіла, названі клітини залишаються відносно рефракторними до дії мітогенів (наприклад, мітогену лаконоса), а також характеризується вкрай слабкою відповіддю на неоантигени. Таким чином, незважаючи на гіпергаммаглобулінемію, функціональний стан В-системи імунітету у хворих на ВІЛ-інфекцію подібний до такого на тлі вираженої гіпогаммаглобулінемії.

СНІД - захворювання, що виявляється дефіцитом імунітету. Останнім терміном позначають сукупність механізмів, які забезпечують захист організму від бактерій, вірусів, хвороботворних грибків та інших чужорідних агентів. Для виконання захисної функції в організмі людини існує імунна система, до складу якої входять тимус (вилочкова залоза), кістковий мозок, лімфатичні вузли, селезінка та інші тканини.

ступеня макрофаги. Клітини нейроглії (нервової системи) також дуже чутливі до збудника СНІДу. ВІЛ може безпосередньо вражати гепатоцити (клітини печінки), кардіоцити (клітини серця)), інші клітини і навіть кісткову тканину.

Взаємодія вірусу та клітини організму людини обумовлена наявністю у них особливих білкових структур – так званих рецепторів. Вірусний рецептор - це ділянка вірусу, яка визначає "спорідненість" вірусу і певної клітини. Клітинний рецептор - це ділянка клітинної оболонки, молекулярна структура якого характеризується вибірковою спорідненістю до певних молекул (вірусним рецепторам) та здатністю вступати з ними у взаємодію. Багато клітин людини (Т-лімфоцити, макрофаги, клітини нейроглії та деякі інші) мають особливий оболонковий білок CD 4 , який взаємодіє з антигеном оболонки вірусу, оминним gp 120. Вірусний глікопротеїд gp 120 "підходить" до СD 4 як ключ до замку. Взаємодія СD 4 і gp 120 призводить до прикріплення ВІЛ до клітини та подальшого проникнення вірусу до неї.

Макрофаги – це фагоцити, тобто. клітини, що захоплюють мікроби та інші чужорідні антигени. Розрізняють макрофаги рухливі (клітини крові моноцити) та нерухомі, фіксовані у різних тканинах. Макрофаги є практично у всіх тканинах, навіть у головному мозку. Тому макрофаги називають "всюдисущими" клітинами. Макрофаги перші розпізнають чужорідні агенти, що проникли в організм, у тому числі і ВІЛ. Макрофаги, як і Т-лімфоцити - хелпери, мають рецептори CD4, які дають можливість ВІЛ прикріплюватися до макрофагів і проникати в клітину. "Всюдисущі" макрофаги сприяють поразці ВІЛ всього організму. Щоправда, молекул маркера СD4 лежить на поверхні макрофагів, на відміну Т - хеперів небагато. Крім того, ВІЛ, хоч і ушкоджує макрофаги, але не руйнує їх. Пошкоджені вірусом СНІДу макрофаги значно гірше розпізнають чужорідні агенти і погано їх "перетравлюють".

Т - хелпери / індуктори, що несуть CD 4 , були в сукупності названі "диригентом імунологічного оркестру", - вони відіграють центральну роль розвитку імунної відповіді. На контакт з антигеном ці гени реагують розподілом і виробленням лімфокінів, таких як інтерлейкін-2, інтерферони та фактори росту та диференціювання В-лімфоцитів. Ці лімфокіни діють як локальні гормони, що контролюють зростання та дозрівання лімфоцитів інших типів, зокрема цитотоксичних/супресорних (CD 8) Т – лімфоцитів та продукуючих антитіла В – лімфоцитів. Крім того, лімфокіни впливають на дозрівання та функцію моноцитів та тканинних макрофагів.

Після зараження вироблення антитіл на початку не порушується; Поява антитіл до оболонкових і серцевих білків вірусу в цей час служить навіть головною ознакою інфекції. Потім у сироватці підвищується концентрація імуноглобулінів всіх класів, що свідчить про поліклональну активацію В - лімфоцит. Причиною цього не зовсім зрозуміла, але можна думати, що має місце пряма активація - лімфоцитів вірусом. На пізніших стадіях захворювання концентрація імуноглобулінів має тенденцію знижуватися.

Найбільш сильний вплив ВІЛ надає імунну відповідь, опосередкований Т - клітинам. Як і при інших вірусних інфекціях, у перші дні або тижні після зараження може зростати кількість цитотоксичних супресорних клітин CD8. При цьому у здорових сіро-позитивних пацієнтів рівня лімфоцитів та різних субпопуляцій Т-клітин можуть залишатися нормальними. Однак навіть на цій стадії тести говорять про зниження проліферативної відповіді на контрольні антигени (наприклад, анатоксин правця або очищені похідні білка). Очевидно, це зумовлено низькою продукції інтерлікіна 2. Людина може довгий час мати антитіла до ВІЛ (тобто сіро-позитивним) і тим часом залишатися здоровою. І все ж число CD 4-xелперів \ індукторів неухильно падає, що поряд з появою нових клінічних симптомів свідчить про прогрес хвороби. Пізніше, при явно вираженій клінічній картині, зменшується кількість CD 8 - лімфоцитів.

Біопіпсія лімфовузлів виявляє у пацієнтів з лімфаденопатією безліч збільшених фолікулів, часто з інфільтрацією CD 8 - лімфоцитами зі виснаженням популяції клітин. На пізніших стадіях, коли розміри лімфовузлів повертаються до норми, фолікули виявляються хіба що “ вигорілими “ , їх нормальна структура втрачається, а клітин стає дедалі менше.

Згідно з найпростішим припущенням, причиною імунного дефіциту може бути руйнування вірусом Т - хелперів/індукторів, а також, ймовірно, моноцитів та макрофагів. Інша можливість - те, що глікопротеїн оболонки вірусу, що зв'язується з CD 4 бере участь у взаємодії хелперів / індукторів з іншими клітинами клітинами, це мало б блокувати їх нормальну активність. Була також висловлена думка, що в імуносупресії якусь роль може грати аутоімунна відповідь. У хворих поруч із лімфопенією іноді спостерігаються нейтропенія, анемія або тромбоцитопенія, і ці явища пояснювали виробленням аутоімунних антитіл. Переконливих даних про утворення таких антитіл поки немає, хоча у сироватці хворих і знаходили імунні комплекси. Однак це вірусні антигени та антитіла до них.

Можливо, що інфіковані CD 4+ - лімфоцити служать мішенями для імунних цитотоксичних CD 4 + - Т-клітин. Але якщо це так, то йдеться, ймовірно, не про аутоімунну, а про захисну реакцію, оскільки знищення заражених вірусом клітин - нормальна функція цитотоксичних Т-лімфоцитів. Якось не було, якщо цитотоксичні Т-клітини дійсно вбивають у даному випадку клітини CD 4+ , це повинно згубно позначатися на імунітеті.

СНІД – індикаторні хвороби 1 групи:

Кандидоз стравоходу, трахеї, бронхон та легень.

Позалегеневий криптококоз (європейський бластомікоз)

Криптоспіридоз з діарією, що триває більше одного місяця.

Цитомегаловірусні ураження будь-яких органів (за винятком лив крім печінки, селезінки та лімфатичних вузлів) у хворого старше одного місяця.

Інфекція, обумовлена вірусом простого герпесу з виразковими ураженнями на шкірі (або слизових оболонках, які персистують більше одного місяця або герпетичні бронхіти, пневмонії, або езофагіти будь-якої тривалості у хворих віком від одного місяця).

Саркома Капоші у хворих молодше 60 років.

Лімфома (первинна) головного мозку у хворих молодше 60 років.

Лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія або легенева лімфоїдна гіперплазія (комплекс ЛІ/ЛЛГ) у дитини віком до 13 років.

Дисеменована інфекція, викликана бактеріями групи з ураженнями різних органів (за винятком або, крім легень, шкіри, шийних або прикореневих лімфатичних вузлів).

Пневмоцистна пневмонія.

Прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія.

Токсоплазмос центральної нервової системи у людей старше одного місяця.

Діагноз СНІД можна поставити і при сумнівному імуноблоті на підставі наявності СНІД - маркерних захворювань достовірних підтверджених тільки в тих випадках, коли хворий не має інших причин для імунодефіциту:

Системна кортикостероїдна терапія у великих дозах або протягом тривалого часу, а також лікування іншими імунодепресантами чи цитастатиками за три місяці та менше до появи СНІД – маркерного захворювання.

Будь-яке з перелічених захворювань, виявлене протягом 3 місяців або менше після діагностики СНІД - маркерної інфекції, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома (за винятком первинної лімфоми головного мозку), лімфолейкоз, множинна мієлома, інші злоякісні пухлини лімфаденопатія.

3.Вроджений або набутий імунодефіцит, не подібний до ВІЛ-інфекції (наприклад, що супроводжується гіпогаммаглобулінемією).

При достовірно лабораторно підтвердженій ВІЛ-інфекції до списку СНІД-індикаторних захворювань включається ще ряд інфекцій та пухлин:

1) Бактеріальні інфекції, поєднання або рецидирующие у дітей віком до 13 років (більше двох випадків за 2 роки спостереження) септицемія, пневмонія, менінгіт, ураження кісток або суглобів, абсцеси, зумовлені гемофільними паличками, стрептококами.

2) Кокцидіомікоз дисемінований (нелегкова локалізація).

3) ВІЛ-енцефалопатія (“ВІЛ-деменція”, “СНІД-деменція”).

4) Гіспоплазмоз дисемінований із позалегеневою локалізацією.

5) Ізоспороз з діареєю, що персистує понад 1 місяць.

6) Cаркома Капоші у людей будь-якого віку.

7) Лімфома головного мозку (первинна) в осіб будь-якого віку.

8) Інші В-клітинні лімфоми (за винятком доліз ні Ходжкіна) або лімфоми невідомого імунофонотипу:

а) дрібноклітинні лімфоми (типу лімфоми Беркітта та ін.)

б) імунобластні саркоми (лімфоми імунобластні, великоклітинні, дифузні гістиціоцитарні, дифузні недиференційовані).

9) Мікобактеріоз дисемінований (не туберкульоз) з ураженням крім легень шкіри шийних або прикореневих лімфовузлів.

10) Туберкульоз позалегеневий (з ураженням органу крім легень).

11) Сальмонельозна септицемія рецидивна, обумовлена не сальмонелою "тіффі"

12) ВІЛ-дистрофія.

Число наукових фактів, що стрімко зростає в

вірусологічній, імунологічній та молекулярнобіологічній областях про характер ВІЛ-інфекції у різних груп пацієнтів дозволяє

сформулювати три головні питання, відповіді на які значно просунуло б наше розуміння ВІЛ-патогенезу:

1. Які фактори здійснюють успішний контроль за початковою гострою віремією та пригнічують реплікацію ВІЛ у зародкових центрах лімфовузлів?

2. Які фактори викликають порушення лабільної рівноваги між реплікацією вірусу та контролем за нею імунної системи?

3. Що відрізняє хворих із тривалим інкубаційним періодом від більшості ВІЛ-інфікованих, які захворіли на СНІД протягом кількох років?

Відмінною рисою вірусу імунодефіциту людини є велика варіабельність різних варіантів вірусу, що виникає під час інфекції. Викликається вона ключовим ферментом реплікації ВІЛ, зворотної транскриптазою, яка робить помилки в мільйон разів частіше, ніж при реплікації вірусного геному, ніж клітинні ферменти при транскриптації клітинного геному (одна помилка на тисячу пар нуклеотидів, отже десять помилок на вірусний геном).

Так як імунна система реагує в основному на переважну вірусну популяцію і до того ж з деяким запізненням в часі, то знову виникають варіанти вірусу можуть розмножуватися в певних клітинах безперешкодно деякий час. Протягом захворювання з'являються нові варіанти вірусу, які виникають під селекційним впливом імунної системи хворого. Ці варіанти вірусу відрізняються різноманіттям біологічних властивостей. За новітньою класифікацією, що відповідає сучасному рівню знань про вірус, варіанти вірусу діляться на клітини, що розмножуються в культурах, швидко і у високих титрах (R/H) і розмножуються тільки повільно і в малих кількостях.

Іншим критерієм служить властивість цитопатогенності різних варіантів вірусу, що виявляється в одних випадках виникнення гігантських клітин, а в інших злиття інфікованих клітин з неінфікованими з утворенням функціонально неспроможного синцитію. Ці варіанти вірусу позначаються SI. Варіанти ж вірусу, які не виявляють властивість цитопатогенності, позначаються як NSI. Дослідження останніх років підтверджують, що вірулентні та агресивні варіанти (R/H/SI) виникають із менш агресивних лише в процесі ВІЛ – інфікування, що викликається селекційним впливом імунної системи. Поява цих високопатогенних варіантів корелюється з вибухоподібним розмноженням ВІЛ у лімфатичних тканинах та крові з погіршенням клінічної картини хвороби.

Достовірно довести наявність ВІЛ-інфекції та захворювання на СНІД можна тільки шляхом виявлення в організмі хворого самого збудника. Однак зробити це досить складно. Найбільш поширений спосіб діагностики СНІДу заснований на виявленні специфічних противірусних антитіл за допомогою різних імунологічних реакцій (імуноферментний аналіз, метод флуоресціюючих антитіл, реакція аглютинації латексу, імуноблотінг).

ТЕСТИ НА АНТИТІЛА ДО ВІЛ (антиВІЛ-АТ).

За останні три роки тести на антитіла до ВІЛ сильно змінили наші уявлення про епідеміологію вірусу. Анти тіла до ВІЛ з'являються починаючи з трьох тижнів до трьох місяців після інфікування вірусом, і надалі їх можна майже завжди виявити, навіть якщо вірус дійсно пригнічує певною мірою функцію лімфоцитів та вироблення антитіл. Однак титр нейтралізуючих антитіл низький, а дія незначна - вони не призупиняють помітним чином розвиток інфекції та захворювання.

Для цілей діагностики ВІЛ можна у великих кількостях виділяти з клітинних ліній, очищати та використовувати як антиген у серологічних тестах. Існує кілька типів тестів на антиВІЛ-АТ. У більшості тестів застосовують кон'югат антигену з ферментом, а сигналом служить кольорова реакція між специфічно пов'язаним ферментом і його субстратом. В інших тестах використовують радіоізотопи, зв'язування кон'югату антиген-флуоресцеїн або аглютинацію покритих вірусом частинок латексу або желатину.

З тих пір, як у 1985 році тести на антиВІЛ-АТ надійшли у продаж, вони знайшли широке застосування в лабораторіях з діагностики та переливання крові. Точність тестів-як їх чутливість, так і специфічність-неухильно підвищується: випадки помилкових позитивних та негативних відповідей стають все рідше.

Крім тестів, які виявляють антитіла ВІЛ “сумарно” , існує більш тонкий тести для виявлення тих чи інших компонентів імунної відповіді. Реакція на індивідуальні білки ВІЛ детально вивчена методами імуноблотінгу та радіоімунопреціатації. Поряд з цим можна визначати окремі класи імуноглобулінів у крові та інших рідинах. Особливий інтерес становлять антиВІЛ - імуноглобуліни класу М (IgM), оскільки на початку інфекції вони з'являються раніше антитіл IgG. Антитіла IgM таким чином утворюються в цьому випадку першими.

Для масових обстежень на антиВІЛ-АТ у оптимальних лабораторних умовах розробляються спрощені варіанти тестів. Вони зручні і тоді, коли результат необхідно отримати терміново, наприклад, перед трансплотацією. Розглядається також можливість використання слини як матеріал для діагностики.

Крім антитіл, у сироватці є вірусні антигени, зокрема, основний білок серцевини віріона (р24). Його можна виявляти, поки він ще надміру по відношенню до антитіл проти нього,-звичайно на самому початку інфекції. Тести на ВІЛ-антиген в даний час розглядається можливість їх застосування як доповнення до тестів антитіла. Вони допомагають у діагностиці ранньої фази інфекції, а також у розпізнаванні інфекції у дітей. На пізніших стадіях присутність ВІЛ-антигену в сироватці говорить про імунне виснаження і може бути показанням для противірусної терапії, за ходом якої потім слідкують за допомогою повторних тестів на антиген.

Віремію, на яку вказує можливість виділити ВІЛ з лімфоцитів, може бути виявлена на тлі високих титрів анти-р24 та антитіл до інших білків вірусу. Однак виділення вірусу - це процедура, що вимагає часу, і для успішної лабораторної діагностики ВІЛ у людей з малою кількістю антитіл або без них важливіше регулярно отримувати проби в наступний період. Спостережень за розвитком інфекції з моменту зараження показують, що як титр, так і набір антитіл до ВІЛ зазвичай збільшуються. У осіб, заражених кілька місяців тому або раніше, майже завжди виявляється сильна антивірусна відповідь. Таким чином, до незмінно слабких реакцій на антиВІЛ-АТ слід ставитись із недовірою.

У майбутньому тести на антиВІЛ-АТ, ймовірно, стануть швидшими та практичнішими. Швидше за все, у них будуть використовуватися синтетичні антигени та інші нововведення. Нові набори для тестування антиВІЛ-АТ дозволяють також виявляти антитіла до споріднених ретровірусів, таких як ВІЛ-2. Можливо, з'являться і набори для тестування компонентів вірусу-його антигенів або геному, а також набори, якими можна буде користуватися самостійно.

МОЖЛИВОСТІ РОЗРОБКИ ВАКЦІН.

Створення вакцини проти СНІД є складною багатоплановою проблемою. Така вакцина має насамперед задовольняти наступним вимогам:

а) викликати нейтралізацію ВІЛ до того, як він проникне до структур ЦНС (центр. нерв. сист.), де доступність вірусу для імунокомпетентних клітин мінімальна;

б) забезпечувати розпізнавання імунної системи всіх антигенних варіантів ВІЛ;

в) гарантувати захист усіх вакцинованих незалежно від віку та статі, а також кількості присутнього в організмі ВІЛ;

г) виключити ризик того, що сама вакцина може спричинити розвиток СНІДу.

Принципово можливе створення вакцин наступних типів: убитої субодиничної та синтетичної. Експерименти з інактивованими штамами ВІЛ як вакцину нині проводять у лабораторії J. Salk (США). Однак внаслідок деякого ризику зародження СНІД у процесі вакцинації сфера застосування даного біопрепорату суттєво обмежена. Подібна вакцина може бути використана тільки для стимуляції імунної відповіді в осіб, які вже інфіковані ВІЛ (так звана постконтактна профілактика). Поки конкретних даних про клінічні результати вакцинації, проведеної J. Salk, немає.

Імунізація проти хвороботворного агента, що ушкоджує важливий компонент імунної системи, пов'язані з особливими труднощами. До того ж з'ясувалося, що ВІЛ- надзвичайно мінливий вірус, і нещодавно виділені ВІЛ-2 разюче відрізняється від усіх ізоляторів ВІЛ-1. Досі у всіх спробах імунізації проти вірусу використовувався очищений чи клонований глікопротеїн оболонки. У експериментальних тварин він дійсно викликає утворення антитіл, що нейтралізують, до вірусу, але, на жаль, тільки до того штаму, який був використаний для імунізації (типоспецефічний імунітет).

Нарешті, пов'язані зі СНІДом пухлини (саркома Капоші, лімфоми, меланоми та ін.) протікають, як правило, дуже злоякісно, майже не піддаються навіть сучасній терапії та дуже швидко призводять хворих до трагічного фіналу.

2) Чи можна заразитися СНІДом в громадських місцях? У багатотисячному натовпі на демонстрації чи мітингу, при відвідуванні театру чи кіно, при читанні бібліотечної книги чи розмові службовим телефоном заразитися СНІДом неможливо.

Без жодних побоювань можна користуватися будь-яким видом громадського транспорту (метро, автобус, трамвай і т.д., у тому числі навіть у години пік), плавати в басейні та займатися у спортивному залі, відвідувати громадські туалети, стригтися у перукарні та робити манікюр . Без тривоги про СНІД можна займати номер у готелі, якщо навіть у ньому раніше проживала хвора людина, і жити на турбазі, половина мешканців якої чхають чи кашляють. У таких побутових умовах можна заразитися грипом або гострим респіраторним захворюванням, у крайньому випадку - кір або свинкою (якщо ви не хворіли на ці інфекції в дитинстві і з якоїсь причини не були вакциновані), але ніяк не СНІДом.

3) Чи можна заразитися СНІДом під час поцілунків? Це питання дуже складне і досі, начебто, немає однозначної відповіді. Звичайно, у слині зараженої людини невелика кількість вірусних часток завжди є, і при так званих "вологих" ("сексуальних") поцілунках вони можуть проникнути в організм здорової людини. Тому теоретично при поцілунках заразитися вірусом імунодефіциту можна, особливо якщо часто цілуватися, довго і з усіма поспіль. А якщо ще при цьому вступати в інтимний контакт із випадковим партнером, тут СНІДу не обминути. Але при “сухих” поцілунках, товариських – у щоку, джентельменських – у пальці чи кисть руки жінки, батьківських тощо. передача ВІЛ практично виключається. Та й дівчатам-нареченим або юнакам - нареченим, які збираються одружитися і потім стають вірними подружжям, при взаємних поцілунках як до, так і після весілля турбуватися про СНІД немає підстав.

4) Чи захищає презерватив від захворювання на СНІД? Застосування презервативів зменшує можливість інфікування імунодефіциту. Наприклад, при обстеженні в США 526 повій антитіла до збудника СНІДу було виявлено у 11% цих жінок. У той же час у всіх 22 повій, клієнти яких завжди користувалися презервативами, серологічні реакції на ВІЛ були негативними. Проте слід пам'ятати, що механічні протизаплідні засоби навіть при правильному використанні не дають стовідсоткової гарантії попередження СНІДу (ймовірність зараження при постійних контактах з інфікованим статевим партнером протягом року складе близько 10-15%). Слід ще раз підкреслити, що найбільш ефективним профілактичним заходом щодо СНІДу все-таки є попередження випадкових статевих зв'язків.

5) Як може передаватися СНІД? Збудники СНІДу містяться у великій кількості в крові, інших біологічних рідинах та різних виділеннях хворого. Однак для оточуючих здорових людей у побутових умовах людина, заражена ВІЛ-інфекцією або хвора на СНІД, небезпеки як джерело інфекції практично не становить. Це пояснюється багатьма причинами (швидке зменшення кількості життєздатних вірусних частинок; їх нездатність проникнути в організм людини через неушкоджену шкіру або слизові оболонки; мала ймовірність прямого та тривалого контакту здорової людини з заразним матеріалом, що знаходиться у зовнішньому середовищі та ін.).

Результатами довготривалих спостережень за десятками тисяч хворих на СНІД чітко доведено, що збудники СНІДу не передаються при рукостисканнях чи обіймах, через посуд чи побутові предмети, постільну або білизну, монети чи паперові грошові знаки. Виключено навіть найменшу ймовірність зараження на СНІД через продукти харчування, питну воду, фруктові та овочеві соки, повітря закритих приміщень або атмосферне повітря. Не зареєстровано жодного випадку СНІДу, коли зараження відбулося б через іграшки чи шкільно-писемне приладдя, хоча в дітей віком побутові контакти одне з одним більш часті і безпосередні, ніж в дорослих. Тож висновок можна зробити однозначний: побутовим шляхом збудники СНІДу від заражених чи хворих людей здоровим людям не передаються!

6) Який прогноз розвитку епідемії СНІДу? Всесвітня організація охорони здоров'я передбачає, що наприкінці 1997 року загальна кількість хворих на СНІД перевищить 2 млн., а до 2000 року становитиме кілька мільйонів. Ймовірно, близько 500 тисяч новонароджених буде заражено СНІДом і більшість із них загине у перші 3-5 років. Прогнози показали, що у 1989 року кількість хворих на СНІД у Європі мало перевищити 20 тисяч (цей прогноз виправдався), а 1990 року - досягти 100 тисяч. У Північній Америці та більшості країн Європи кількість інфікованих вірусом СНІДу безперервно збільшуватиметься у групах ризику, зокрема серед наркоманів. Проте суттєве зростання захворюваності очікується і серед звичайних людей, які не належать до груп ризику. Це пов'язано з широким поширенням гетеросексуального шляху передачі ВІЛ.

7) Чи є досягнення у боротьбі зі СНІДом? Безперечно. Насамперед – це створення під егідою ВООЗ Глобальної програми зі СНІДу (Global Programm on AIDS) – спеціальної групи вчених для організації боротьби зі СНІДом та ВІЛ-інфекцією. До складу цієї групи входять близько двохсот висококваліфікованих спеціалістів.

Розроблено та успішно функціонує система нагляду за СНІДом, у якій беруть участь 177 країн світу (на 1 січня 1989 року у 143 країнах було зареєстровано близько 133 тисяч випадків СНІДу). Проведено експертну оцінку захворюваності на ВІЛ-інфекцію у світі, що базується на наукових епідеміологічних даних (Африка - 2,5 мільйона, Америка - 2 мільйони, Європа - 500 тисяч, Азія та Океанія - 100 тисяч). Розроблено адекватні експериментальні моделі СНІДу та ВІЛ-інфекції на різних лабораторних тваринах (миші, кролики та ін.).

За останні роки створені нові діагностичні тест-системи, що дозволяють виявляти антитіла до ВІЛ протягом 1-5 хвилин і не поступаються за своїми якостями (насамперед - за чутливістю та специфічністю) стандартного імуноферментного аналізу. Першу фазу клінічних випробувань на людях вже проходять чотири вакцини, створені за допомогою методів генної інженерії. Проходять клінічні випробування понад 50 нових хіміопрепаратів, які мають високу активність проти ВІЛ.

Нещодавно журнал "Здоров'я світу" (1989, №1-2, с.30) опублікував "10 заповідей" про СНІД.

1)СНІД є абсолютно нове захворювання, поширене у всьому світі.

2)Шляхи та поширення вірусу СНІДу вже добре відомі.

3) Знати шляхи поширення збудника СНІДу - отже знати методи його профілактики.

4) Передачу вірусу СНІДу статевим шляхом можна попередити.

5) Існують різні надійні способи запобігання передачі інфекції через кров.

6) Дуже важливо знати, як збудник СНІДу не поширюється.

7) Не слід побоюватися спілкування у побуті з особами, інфікованими вірусом СНІДу.

8) Оскільки вакцини проти СНІДу та абсолютно надійні ліки ще відсутні, у попередженні інфекції найважливішу роль відіграють правдива інформація та санітарна освіта.

9)В даний час на боротьбу з глобальною загрозою СНІДу піднімаються всі країни світу.

10) Всі разом ми зможемо зупинити поширення СНІДу!

У пропонованій читачеві науковій роботі в доступній та цікавій формі представлена основна сучасна інформація про природу СНІДу та особливості поширення його збудника, описані шляхи та фактори передачі вірусу. Дано коротку характеристику різних проявів хвороби, наведено нові статистичні матеріали. Усі критичні зауваження будуть прийняті з вдячністю!

1) відсутністю ефективних засобів лікування;

2) відсутністю засобів первинної профілактики (вакцинації);

3) проблеми контактів із групами населення, найбільш ураженими СНІД. Експерти вважають, що для створення вакцини потрібно від 8 до 20 років. Захворювання характеризується високим рівнем летальності - 40-90%. За весь час, що минув з опису перших випадків СНІД, не було жодного факту лікування чи одужання від цього захворювання. Усі носії збудника СНІД є потенційно хворими. Вірусологічні дослідження, виконані науковими групами Люка Монтаньє в Інституті Пастера (Франція) і Роберта Галло в Національному інституті раку (США) дозволили в 1983 році виявити дійсну причину виникнення СНІД - Т-лімфотропний ретровірус, що отримав пізніше. вірус імунодефіциту людини).

У лікарів вже є близько двохсот тисяч історій хвороби, тому клінічні особливості СНІДу досі вивчені досить добре. Найважче розпізнати хворобу на самому початку. Коли ж хворобливий процес заходить далеко, у хворого спостерігається три основні види порушень (на жаль, вони можуть бути одночасно в різних поєднаннях, викликаючи особливо важкий перебіг хвороби). Насамперед більш ніж у половини хворих спостерігаються різні вторинні інфекції, зумовлені бактеріями, грибами, вірусами чи навіть найпростішими організмами. Це кандидоз слизових оболонок порожнини рота ("молочниця") або стравоходу, пневмоцистна або герпетична пневмонія, криптоспоридіозне або цитомегаловірусне ураження тонкого або товстого кишечника, туберкульоз різних органів і систем. Більш ніж у половини хворих спостерігаються також неврологічні та психічні порушення, зумовлені ураженням центральної та периферичної нервової систем (причиною цих поразок є як сам ВІЛ, так і його "союзники" - криптококи, токсоплазми, віруси простого герпесу та оперізуючого лишаю і т.д. ). Нарешті, у кожного третього хворого на СНІД розвиваються різні пухлини - саркоми, гліоми, лімфоми, меланоми та інші "...оми".

Інший важливий чинник передачі ВІЛ - інфікована кров та її компоненти. Зараження відбувається при переливаннях крові, плазми, препаратів VIII або IX факторів системи, що згортається. ВІЛ може бути переданий інфікованими ін'єкційними голками, шприцами та іншим інструментарієм.

3.Повії. Інфікованість у цій групі сягає 40%, а країнах Африки - до 90 % .

Щодо епідеміологічного взаємозв'язку вірусного гепатиту та СНІД встановлено таке:

б) експоненційний характер розповсюдження при вірусному гепатиті В та СНІД дуже схожі;

в) близько 80% хворих на СНІД мають серологічні маркери інфекції вірусом гепатиту В.

В останні роки встановлено, що між вірусним гепатитом В та СНІД існує зв'язок, зумовлений не лише загальними шляхами та факторами передачі збудника, а й набагато фундаментальнішими механізмами. З'ясовано (Noonan C., 1985; Jerom B., 1986), що в геномі обох збудників існують області, що характеризуються значною схожістю нуклеотидного складу.

Розглядаючи шляхи та фактори передачі вірусу СНІД, необхідно наголосити, що передача ВІЛ контактно - побутовим шляхом: через рукостискання, обійми, поцілунки, за допомогою предметів побуту, посуду тощо. - є неможливою. Немає жодних достовірних даних про передачу ВІЛ трансмісивним шляхом – через кровосисних членистоногих (комарів, москітів, кліщів та ін.).

Своєю назвою ретровірус зобов'язані незвичайному ферменту - зворотній транскриптазі, яка закодована в їхньому геномі і дозволяє синтезувати ДНК на РНК матриці. Таким чином, ВІЛ здатний продукувати в клітинах - господарях, таких як "хелперні" Т4 - лімфоцити людини, ДНК - копії свого геному. Вірусна ДНК включається до геному лімфоцитів, де її експресія створює умови для розвитку хронічної інфекції. ДНК вбудовується в генетичний апарат клітини та змінює її життєдіяльність, внаслідок чого у цій клітині починає утворюватися вірусні білки. Ці "цеглинки" потім складаються в цілісні вірусні частинки, які виходять назовні і проникають в інші, ще не зароджені клітини. Батьківська клітка невдовзі гине. Факт інтеграції ВІЛ до геному клітини - господаря, виявиться дуже важко переборною перешкодою для розробки таких антивірусних агентів, які не тільки пригнічували б інфекцію, а й знищували її.

Геном вірусу СНІД містить близько 9200 нуклеотидів, що формують 9 генів, які з обох боків напівнуклеотидного ланцюга обмежені довгими кільцевими повторами. Генетична структура ВІЛ характеризується наявністю трьох структурних генів та шести регуляторних генів. Проникнувши в організм людини в момент зараження, цей вірус на початку ніяк не проявляє себе, але тільки "пристосовується" і поширюється по різних органах і тканинах. Протягом кількох тижнів продовжується так званий інкубаційний (прихований) період ВІЛ – інфекції. У цей час людина вже уражена, але виявити інфекцію практично ще не можливо. Потім у інфікованої людини не рідко (але не завжди) розвивається гостра стадія ВІЛ-інфекції, яка протікає як "грипоподібне захворювання".

Життєвий цикл ВІЛ включає низку послідовних стадій. На першому етапі відбувається специфічна взаємодія оболочечних білків вірусу gр 120 з рецепторними клітинами білками - мішені. Потім вірусні частинки захоплюються клітиною шляхом ендоцитозу та у цитоплазмі звільняються від оболонки (стадія "роздягання"). Мабуть, важливу роль проникненні вірусу у клітину грає активація білків ВІЛ протеїнкіназами клітини. Після цього етапу за допомогою зворотної транскриптизи здійснюється синтез ДНК на матриці вірусної РНК. Молекули новоутвореної вірусспецефічної ДНК набувають кільцеподібної форми (циркуляризація) і мігрують з цитоплазми в ядро, де вбудовуються (інтеграція) в геном ураженої клітини. Частина вірусоспецефічної ДНК при цьому протягом тривалого часу залишається в цитоплазмі, не будучи інтегрованою з ДНК клітини-хазяїна. Експресія вірусних генів призводить в кінцевому рахунку до продукції вірусспецефічних РНК і білків, що визначає подальшу збірку нових віріонів, "відпочковуються" від поверхні інфікованої клітини.

Цілком однозначним є факт найтіснішого зв'язку патогенної дії ВІЛ з високою спорідненістю оболонкових структур вірусу до компонентів рецепторного апарату імунокомпетентних клітин. Саме спорідненість вірусного мембранного глікопротеїду gp120 (gp105- у разі ВІЛ-2) до клітинного рецептора, що позначається CD4, обумовлює можливість інфікування ВІЛ клітин-мішеней. З урахуванням того, які саме типи клітин несуть на цитоплазматичній мембрані CD4-рецептор, стають очевидним, що клітинами-мішенями для збудника СНІД є: Т-лімфоцити-хелпери, макрофаги та моноцити. З неімунокомпетентних клітинних елементів носіями CD4 і, отже, резервуарами ВІЛ можна вважати астроцити-гліальні клітини ЦНС, епітеліальні клітини слизової оболонки прямої кишки та судинний ендотелій (Ward J. M. et al., 1987). При цьому найбільш раннім етапом розвитку ВІЛ-інфекції є ураження саме Т-лімфоцитів-хелперів/індукторів (CD4+ – лімфоцити). Здавалося однозначним думка про те, що після прикріплення (адгезії) оболонкового білка gp120 до CD4 на мембрані Т-хелпера/індуктора відбувається пасивний ендоцитоз вірусної частки, сьогодні може бути доповнена та коригована. Показано (Weber J. N., Weiss R. A., 1988), що надзвичайно істотна роль у проникненні ВІЛ у клітину-мішень належить описаному раніше глікопротеїди gp41. Дослідники вважають, що після адгезій вірусу, що утворюється надмолекулярний комплекс (gp120 (gp105)-CD4) зміщується, звільняючи на мембрані Т-хелпера/індуктора зону для контакту з gp41. Останній, “вгвинчуючись” у плазматичну мембрану ураженої клітини, модифікує її властивості таким чином, що подальше проникнення віріону в клітину значно полегшується. Підтвердженням сказаного є результати досліджень впливу моноклональних антитіл на gp41 на процеси взаємодії ВІЛ з клітинами-мішенями in vitro, згідно з якими названі антитіла майже повністю запобігали злиттю вірусу з клітиною. Отримані дані, ймовірно, будуть використані для створення вакцини проти вірусу СНІД.

Найважливішими клітинами імунної системи є лімфоцити, макрофаги та моноцити. Вони мають рецептори, які сприймають ВІЛ. Лімфоцити - основні клітини імунної системи - поділяються на Т-лімфоцити та В-лімфоцити. Т-лімфоцити у свою чергу ділять на Т-хелпери та Т-супресори. ВІЛ вражає переважно Т - хелпери та меншою мірою макрофаги. Клітини нейроглії (нервової системи) також дуже чутливі до збудника СНІДу. ВІЛ може безпосередньо вражати гепатоцити (клітини печінки), кардіоцити (клітини серця)), інші клітини і навіть кісткову тканину.

Біопіпсія лімфовузлів виявляє у пацієнтів з лімфаденопатією безліч збільшених фолікулів, часто з інфільтрацією CD 8 - лімфоцитами зі виснаженням популяції клітин. На пізніших стадіях, коли розміри лімфовузлів повертаються до норми, фолікули виявляються хіба що " вигорілими " , їх нормальна структура втрачається, а клітин стає дедалі менше.

Можливо, що інфіковані CD 4+ - лімфоцити служать мішенями для імунних цитотоксичних CD 4 + - Т-клітин. Але якщо це так, то йдеться, ймовірно, не про аутоімунну, а про захисну реакцію, оскільки знищення заражених вірусом клітин - нормальна функція цитотоксичних Т - лімфоцитів. Якось не було, якщо цитотоксичні Т-клітини дійсно вбивають у даному випадку клітини CD 4+ , це повинно згубно позначатися на імунітеті.

СНІД – індикаторні хвороби 1 групи:

Кандидоз стравоходу, трахеї, бронхон та легень.

Позалегеневий криптококоз (європейський бластомікоз)

Криптоспіридоз з діарією, що триває більше одного місяця.

Саркома Капоші у хворих молодше 60 років.

Лімфома (первинна) головного мозку у хворих молодше 60 років.

Пневмоцистна пневмонія.

Прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія.

Токсоплазмос центральної нервової системи у людей старше одного місяця.

2) Кокцидіомікоз дисемінований (нелегкова локалізація).

3) ВІЛ-енцефалопатія (“ВІЛ-деменція”, “СНІД-деменція”).

4) Гіспоплазмоз дисемінований із позалегеневою локалізацією.