Эллис когнитивная терапия. Основные принципы рационально-эмоциональной поведенческой терапии. Исследования сексуальных отношений и любви

Для мужчин регулярная половая жизнь играет большую роль. При возникновении любых проблем связанных с нарушением эрекции и других заболеваний, необходимо обратиться к врачу, чтобы во время восстановить все нарушенные процессы.

Популярными препаратами для улучшения сексуальных функций являются Ингибиторы ФДЭ 5. Лекарства группы выпускаются известными мировыми производителями и широко применяются при нарушении эрекции у мужчин. Их применения вполне безопасно, если соблюдать рекомендации врача, дозировку и внимательно ознакомиться с противопоказаниями.

Группа препаратов Ингибиторы ФДЭ 5

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5 представляют собой лекарственные препараты, усиливающие половую функцию мужчин.

Действие Ингибитора ФДЭ 5 повышает действие азота, вследствие чего расслабляется гладкая мускулатура тела мужчины, в том числе простаты, уретры и шейки мочевого пузыря. Такая терапия приносит положительный эффект для усиления половой активности.

Наиболее известными препаратами из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 являются:

• Силденафил (более известен, как Виагра). Один из первых препаратов для лечения нарушений эрекции. Изначально он разрабатывался для лечения заболеваний сердца, а вызванная эрекция была побочным эффектом. Но вскоре именно «побочный эффект» и стал основным для приема этого препарата.
• Тадалафил . Этот препарат разработан специально для лечения нарушений в половой жизни мужчин, является одним из наиболее эффективных.
• Варденафил (другое название Левитра). Препарат аналогичен по своему действию, благодаря схожему составу с Силденафилом.

Ведутся разработки новых препаратов, наиболее усовершенствованных и действенных.

Показания к применению препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5

Основное назначение данных препаратов – это лечение нарушения эрекции у мужчин. Ведь половая функция для мужского пола имеет важнейшее значение и любые нарушения необходимо оперативно устранять.

Некоторые препараты, возможно применять и для лечения ряда других болезней: гипертонии, легочной гипертензии и других заболеваний, которые требуют расширения кровеносных сосудов, с чем отлично справляются препараты данной группы. Применение любых медикаментов не стоит назначать себе самостоятельно, а только после консультации с врачом.

Противопоказаниями к применению

Также противопоказано применения препаратов параллельно с употреблением нитритных препаратов.

Все остальные противопоказания могут быть выяснены индивидуально, после посещения врача специалиста.

Необходимо четко соблюдать назначенную дозировку препарата, чтобы избежать излишнего употребления, приводящего к негативным последствиям.

Как происходит действие препаратов данной группы

После приема препарата активизируется действие ферментов, способствующих расслаблению мускулатуру тела. Под этим воздействием пещеристые тела полового члена наполняются кровью, и возникает эрекция.

Но нормальная и длительная эрекция возникнет только при непосредственном сексуальном возбуждении. Также препараты группы ФДЭ 5 способны увеличить качество продолжительного полового акта. По завершению процесса член вернет прежние размеры.

Д. Ю. Пушкарь, П. И. Раснер
Кафедра урологии МГМСУ, Москва

РЕФЕРАТ

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) являются сегодня наиболее эффективными средствами медикаментозной терапии эректильной дисфункции (ЭД). Первым представителем этого класса лекарств стал силденафила цитрат (Виагра), совсем недавно на фармацевтическом рынке появились тадалафил (Сиалис) и варденафила гидрохлорид (Левитра). Рассматриваются особенности этих препаратов. Отмечается, в частности, что тадалафил характеризуется наибольшей среди ингибиторов ФДЭ5 продолжительностью действия, а варденафил - высокой избирательностью действия. Подчеркивается, что дальнейшее изучение препаратов этого класса позволит на основе особенностей их фармакологического действия разработать рекомендации по применению различных ингибиторов ФДЭ5 у различных категорий больных.

Эректальная дисфункция (ЭД) - наиболее точный из употребляемых терминов, пришедший на смену устаревшему "импотенция" и определяющий последнюю как неспособность достижения и поддержания эрекции, необходимой для удовлетворения сексуальных партнеров. ЭД, как и расстройства эякуляции, либидо и оргазма, является составной частью проблемы сексуальных дисфункций. В структуре сексуальных расстройств ЭД занимает ведущее место как по частоте возникновения, так и по социальной значимости.

Сексуальное здоровье - очень важная составляющая эмоционального и физического здоровья любого человека. Хотя ЭД не угрожает жизни мужчины, ее ни в коем случае нельзя рассматривать как некую тривиальную проблему. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о том, что сексуальная активность является неотъемлемым элементом понятия "качество жизни" - новой парадигмы медицины. ЭД часто классифицируют как:

• органическую - вследствие васкулогенных (артериальных и/или венозных), неврологических, гормональных и кавернозных нарушений или поражений;
• психогенную - обусловленную центральным подавлением механизма эрекции без физической травмы;
• смешанную органопсихогенную - вызванную сочетанием органических и психогенных факторов.

У большинства больных, страдающих ЭД, обнаруживается сочетание органических и психогенных компонентов. Согласно анализу данных за последние 10 лет, органические факторы сами по себе или в сочетании с психогенными имели место у 75-80 % мужчин, страдавших ЭД.

По данным ВОЗ, каждый десятый мужчина старше 21 года страдает расстройством эрекции, а каждый третий мужчина старше 60 лет вообще не способен выполнить половой акт. Распространенность ЭД четко коррелирует с возрастом и составляет в 50 лет около 50 %, 60лет-60 %, 70лет- 70 %. Данные, полученные в ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (MMAS), свидетельствуют о том, что 52 % мужчин в возрасте 40-70 лет в той или иной степени страдали ЭД. При этом частота полного отсутствия эрекции возрастает за этот период в 3 раза (с 5 до 15 %). Умеренная ЭД была диагностирована у 25 % опрошенных, минимально выраженная - у 17 %, полная дисфункция - у 10 % мужчин .

Среди мужского населения России ЭД распространена несколько шире, чем среди мужчин в индустриально развитых странах мира. Этому способствует высокий травматизм, алкоголизм и курение низкокачественных сортов табака. Помимо этих причин важным фактором риска возникновения ЭД является психологический стресс, который приводит к подавленному настроению, депрессии, снижению у мужчин полового влечения.

Следует учитывать, что зачастую расстройство сексуальной функции - это не самостоятельное заболевание, а проявление различных нарушений в организме мужчины. Возникновение ЭД часто связывают с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и депрессией. Атеросклеротическое поражение сосудов может воспрепятствовать притоку крови в половой член. С этим заболеванием связывают приблизительно 40 % случаев ЭД у мужчин в возрасте старше 50 лет. ЭД выявляется приблизительно у 50 % (от 25 до 75 %) больных сахарным диабетом независимо от типа заболевания, но при наличии строгой корреляции между ЭД и возрастом, а также тяжестью осложнений сахарного диабета .

У мужчин, страдающих депрессией, вероятность развития ЭД колеблется в пределах от 25 % при легкой депрессии до почти 90 % при ее тяжелых формах. Другими хроническими заболеваниями, ассоциирующимися с развитием ЭД, являются: хроническая почечная недостаточность (40 %), печеночная недостаточность (25-70 %), рассеянный склероз (71 %), болезнь Альцгеймера (53 %), хроническая обструктивная болезнь легких (30 %). Гипоксия, гиперхолестеринемия, гипергликемия приводят к фенотипическим изменениям в кавернозной ткани, проявляющимся усилением синтеза и накопления коллагена с исходом в кавернозный фиброз. Последний рассматривается в качестве ключевого звена в патогенезе ЭД. Нередко причиной развития ЭД становятся также перенесенные оперативные вмешательства на предстательной железе, травмы спинного мозга или тазовых органов, инсульт.

Несколько слов о механизме эрекции. Он представляет собой сложную цепь нейрососудистых изменений кавернозной ткани, конечным звеном которой являются релаксация гладкомьгшечных элементов трабекул и дилатация артериальных сосудов полового члена. Приток артериальной крови к половому члену осуществляется по дорсальным и кавернозным артериям, берущим начало от внутренней срамной артерии. Далее расслабление гладкомышечньгх элементов кавернозной ткани ведет к заполнению артериальной кровью лакун. Это в свою очередь приводит к сдавливанию субтуникальных и эмиссарных венул и блокированию оттока венозной крови из полового члена. Этот феномен известен как веноокклюзивный механизм. Выключение эрегированного пениса из системного кровотока позволяет создать необходимый градиент давления в кавернозных телах для поддержания ригидности полового члена.

Успехи фундаментальной медицины наряду с масштабными клиническими исследованиями, базирующимися на последних достижениях фармакологии, позволяют применять новые подходы к лечению ЭД. Появление целого ряда высокоэффективных препаратов для интракавернозного, внутриуретрального и перорального применения отодвинуло на второй план методы хирургического лечения ЭД - реконструктивные сосудистые операции и эндофалопротезирование , которые совсем недавно пользовались большой популярностью.

Первый этап лечения ЭД предполагает попытку устранить факторы, явившиеся возможной причиной развития этого заболевания. К таковым относятся малоподвижный образ жизни, наличие интеркурентных заболеваний в стадии декомпенсации и, несомненно, прием некоторых лекарственных препаратов, оказывающих негативное влияние на ЭД. Независимо от причины возникновения, ЭД, как правило, негативно сказывается на жизни мужчины. Это может выражаться в потере чувства собственного достоинства, в ощущении, что он уже больше не настоящий мужчина, в эмоциональных нарушениях. Поэтому при ЭД большое значение имеет коррекция психоэмоционального состояния пациента. Очень важно, чтобы мужчина с ЭД обсудил свои проблемы с партнершей и заручился ее поддержкой.

К лекарственным средствам, применяемым при ЭД, долгое время относились а-адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты дофаминовых рецепторов (апоморфин), ингибиторы захвата серотонина (тразодон), нейролептики (тиоридазин), андрогены (тестостерон), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), периферические вазоактивные препараты (нитромазь) и др. В целом, эффективность этих препаратов ненамного превышала таковую плацебо и составляла не более 30 % .

Такая ситуация сохранялась до тех пор, пока не была открыта новая фармакологическая группа препаратов - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), что ознаменовало начало новой эры в медикаментозном лечении ЭД. Путем конкурентного угнетения ферментной деградации циклических нуклеотидов (цГМФ) ингибиторы ФДЭ5 потенцируют миорелаксирующий эффект N0, высвобождающегося в кавернозной ткани на фоне сексуального возбуждения из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов полового члена. Это ведет к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция и снижению тонуса гладкомышечного компонента кавернозной ткани с увеличением ее кровенаполнения. На фоне этого включается описанный выше веноокклюзивный механизм, что в итоге обеспечивает достижение достаточной ригидности полового члена .

Появившийся в 1998 г. ингибитор ФДЭ 5 - силденафила цитрат (Виагра) - стал первым и единственным в то время препаратом, обеспечивающим возможность высокоэффективного медикаментозного лечения ЭД. Показаниями к его применению является ЭД любого генеза как органического, так и психоэмоционального . В силу доступности и сравнительно высокой безопасности силденафил назначался больным не только специалистами - урологами и андрологами, но и врачами общей практики, что способствовало широкому распространению этого препарата. Именно появление силденафила отодвинуло на второй план все существовавшие до этого лекарственные средства и немедикаментозные методы, использовавшиеся для лечения ЭД.

Силденафил принимают внутрь за 1 час до полового акта, начальная доза препарата составляет 50 мг. При недостаточной эффективности и отсутствии нежелательных эффектов дозу увеличивают до 100 мг; при выраженных побочных реакциях дозу можно уменьшить до 25 мг. Эффективность силденафила при применении в дозах 25, 50 и 100 мг составляет 62,74 и 82 % соответственно .

Однако многие мужчины, особенно с тяжелыми формами ЭД, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, а также пациенты, перенесшие радикальную простатэктомию, не были удовлетворены возможностями, предоставляемыми им применением силденафила . В частности, это обусловлено небольшой продолжительностью действия препарата и определенными ограничениями при его использовании (прием пищи и алкоголя) . Кроме того, только 33 % пациентов, получавших силденафил, были полностью удовлетворены проводимым лечением, и лишь половина из них были согласны продолжать его на протяжении длительного периода времени . На отношение больных могли повлиять и побочные эффекты силденафила (головная боль - 16 %, покраснение лица - 10 %, диспепсия - 7 %, заложенность носа, нарушения зрения и боли в спине), связанные с блокадой ФДЭ различных типов в кровеносных сосудах и сетчатке глаза .

Следующим ингибитором ФДЭ5, появившимся на мировом лекарственном рынке, стал тадалафил (Сиалис). Особенности его фармакодинамики и избирательного воздействия на различные типы ФДЭ были призваны нивелировать те негативные моменты, которые ограничивали применение силденафила. Новый препарат имеет более длительный период полувыведения (17,5 против 4 часов у силденафила), что обеспечивает его воздействие на организм пациента на протяжении 36 часов после приема .

Имеются отдельные публикации о пролонгации эффекта тадалафила до 48 часов. Его фармакокинетика не зависит от приема пищи и алкоголя, что в совокупности с большой продолжительностью действия позволяет пациенту с ЭД избежать жесткого планирования половой активности . Это особенно важно для молодых пациентов (30-50 лет), уровень сексуальной активности которых достаточно высок. Применение тадалафила 3-4 раза в неделю обеспечивает постоянную концентрацию препарата в организме пациента, достаточную для поддержания половой активности в любое время без необходимости предварительного планирования.

Однако некоторые исследования показали, что только 13 % из опрошенных пациентов с ЭД заинтересованы в увеличении длительности действия препаратов - значительно чаще они интересуются надежностью (40 %) и безопасностью (40 %) их применения . Кроме того, у части больных, принимавших тадалафил, отмечено возникновение таких типичных для ингибиторов ФДЭ5 побочных эффектов, как головная боль и диспепсия (в 11 и 7 % случаев соответственно), а также боли в спине, которые сохранялись на протяжении всего времени действия препарата. Несколько реже отмечались заложенность носа и "приливы" крови к лицу, отек век, боль в глазах и головокружение. Препарат производится в одной дозировке 20 мг.

Необходимо подчеркнуть, что абсолютным противопоказанием к назначению ингибиторов ФДЭ5 является их одновременное применение с любыми донаторами N0, включая нитраты . На время действия ингибиторов ФДЭ5 прием нитратов запрещен, что может быть неприемлемым для больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Из опасения развития гипотензии ограничивается и применение ингибиторов ФДЭ5 в сочетании с а-адреноблокаторами - наиболее популярными средствами медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы . Между приемами этих препаратов должно пройти не менее 6 часов. Все эти обстоятельства ограничивают назначение длительно действующего тадалафила больным ЭД старших возрастных групп и позволяют, с нашей точки зрения, позиционировать этот ингибитор ФДЭ5 как наиболее предпочтительный препарат для лечения ЭД у молодых пациентов.

Самым новым и наиболее селективным ингибитором ФДЭ5 является варденафила гидрохлорид (Левитра) . В исследованиях in vitro по избирательности действия на этот энзим, ответственный за возникновение эрекции, было доказано, что в отличие от других представителей своей фармакологической группы, варденафил в 10 раз превосходит силденафил и в 13 раз - тадалафил . Влияние на ФДЭ6, содержащуюся в сетчатке глаза и ответственную за расстройство зрения, у варденафила выражено в 6 раз слабее, чем у силденафила . Это объясняет наименьшую среди всех ингибиторов ФДЭ частоту расстройства зрения на фоне лечения варденафилом (табл. 1).

Как и в случае тадалафила, эффективность варденафила не зависит от приема и характера пиши и алкоголя и приближается к 75-80 % . Варденафил выпускается в трех дозировках - 5, 10 и 20 мг, что позволяет индивидуально подобрать максимально эффективную и хорошо переносимую дозу препарата.

Одной из особенностей варденафила считается быстрое начало действия. В отдельных случаях его максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается уже через 15 минут после приема и остается стабильно высокой на протяжении последующих 2 часов.

Таблица 1.
Основные побочные эффекты ингибиторов ФДЭ5

Частота развития	Препарат
	варденафил	силденафил	тадалафил
Очень часто (более 10 %)	Головная боль, приливы	Головная боль, диспепсия	Головная боль, приливы
Часто (1-10%)	Диспепсия, головокружение, тошнота, ринит	Головокружение, приливы, боль в спине, миалгия	Диспепсия, головокружение, нарушение зрения
Редко (менее 1 %)	Гипертензия, фотосенсибилизация, нарушение зрения, гипотензия, обморок	Слезотечение, боль в глазах, гиперемия, конъюнктивы	Мышечная боль

К 30-й минуте Стах регистриуется у 90 % пациентов, что выгодно отличает варденафил от всех остальных ингибиторов ФДЭ5 (табл. 2).

Таким образом, ингибиторы ФДЭ5 являются сегодня безусловными лидерами среди всех существующих средств консервативного лечения ЭД и рекомендованы ВОЗ как препараты выбора для медикаментозной терапии этого заболевания . В то же время появление конкуренции среди трех препаратов этой группы послужило основанием для начала дискуссий по поводу того, какой из ингибиторов ФДЭ5 в наибольшей степени отвечает представлениям об идеальном средстве лечения ЭД. Такой препарат должен обладать наилучшей переносимостью, наибольшей эффективностью вне зависимости от приема пиши и алкоголя, быть доступным, действовать быстро и достаточно долго, иметь гибкую систему дозирования и по возможности освобождать пациента от необходимости заранее планировать свою сексуальную активность. На основании данных литературы и в меньшей степени своего собственного опыта применения трех ингибиторов ФДЭ5, два из которых появились в России совсем недавно, мы попытались сравнить эти препараты на соответствие приведенному выше идеальному" образцу лекарства для лечения ЭД (табл. 3).

Таблица 2.
Основные фармакокинетические показатели ингибиторов ФДЭ5

Показатели	Препарат
	варденафил 20 мг	силденафил 100 мг	тадалафил 20 мг
Время достижения
Период полувыведения (Т1/2), ч
Стах, НГ/МЛ

Таблица 3.
Сравнительный анализ особенностей различных ингибиторов ФДЭ5

Показатели	Препарат
	варденафил	силденафил	тадалафил
Быстрое действие
Наличие нескольких дозировок
Побочные эффекты:
Боли в мышцах и спине
Нарушения зрения
Ощущения "приливов"
Высокая эффективность
Эффективность не зависит от приема пищи и алкоголя
Лечение ЭД вне зависимости от этиологии заболевания
Большая продолжительность действия

Безусловно, проведенный нами анализ во многом является умозрительным и требует проверки в клинической практике. Такая проверка особенно важна, учитывая тот факт, что первоначально препарат назначается врачом, но на втором этапе лечения выбор остается за пациентом.

В проведенных немногочисленных клинических исследованиях новые ингибиторы ФДЭ5 (тадалафил и варденафил) продемонстрировали приблизительно равную эффективность (75-85 %) , и многие специалисты высказали предположение, что препараты могут оказаться эффективными у пациентов с отрицательным опытом применения силденафила - первого из препаратов этого класса. В связи с этой проблемой интересной, на наш взгляд, является работа U. Thadani и W Smith (2002), в которой в рамках протокола PROVEN была оценена эффективность варденафила у 463 пациентов с ЭД, ранее безуспешно лечившихся силденафилом. Через 12 недель двойного слепого исследования 62 % пациентов отметили улучшение эректильной функции (15 % в группе плацебо), а оценка по шкале МИЭФ увеличилась на 8 баллов (в группе плацебо на 1) . Эта работа, безусловно, является пионерской, и можно надеяться, что за ней последуют аналогичные по дизайну исследования с другими препаратами из группы ингибиторов ФДЭ5. Очень вероятно, что в будущем к этим лекарственным средствами сформируется отношение, подобное тому, которое существует к а-адреноблокаторам, используемым в медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты. Ситуации очень схожи: несколько препаратов имеют аналогичный механизм действия, одинаковые показания и противопоказания и относительно небольшие индивидуальные особенности, которые со временем позволят разработать некие рекомендации по их применению у разных категорий пациентов.

Но это вопрос будущего, а сегодня можно лишь констатировать, что возможности медикаментозной терапии ЭД за последнее время значительно расширились, и мы еще на один шаг приблизились к решению столь актуальной проблемы современной медицины, как лечение сексуальных расстройств у мужчин.

ЛИТЕРАТУРА
1. Feldman НА, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay IS. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. 1 Urol 1994; 151:54-61.
2. BenetA E, Melman A. The epidemiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 1995:22: 699-709.
3. Калиниченко С.Ю., Козлов Г.И., Мельниченко Г.А, Дедов И.И. Опыт применения силденафила цитрата (Виагры) у пациентов с сахарным диабетом//Тер. архив. 1999. № 10. С. 78-80.
4. Лоран О.Б., Аляев Ю.Г., Щеплев П.А. и др. Виагра (силденафила цитрат) в лечении больных с эректильной дисфункцией // Урология. 2000. № 1. С. 30-33.
5. Петров С.Б., Лоран О.Б., Велиев Е.И. Современные аспекты лечения эректильной дисфункции // Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 2.
6. Sildenafil SmPC 1998.
7. Лоран О.Б., Шеплев П.А., Нестеров С.Н., Кухаркин С.А., Абдуллаев И.А. Диагностика и лечение эректильных дисфункций//Анналы хирургии. 1998. № 4.
8. Sand M. Men"s attitudes on life events and sexuality (MALES) survey. Presented at the 10 World Congress of the International Society for Sexual and Impotence Research, 26 September 2002, Montreal, Canada.
9. Block G, et a/. Efficacy and safety of Tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis. 1 Urol 2002;169:1332-36.
10. Vardenafil SmPC2003.
11. Tadalafil SrnPC2002.
12. Bischoff E, Niewohner U, Haning H, et at. The inhibitory selectivity of vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzy-
mes. IntJ Impot Res2001;13(suppl. 4):S41.
13. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P, et a/. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Import Res 2001:13: 282-90.
14. StarkS, Sachse R, Liedl T, etal. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after a single oral dose. Eur Urol 2001:40:181-90.
15. Block G. Oral Agents: First line therapy for erectile dysfunction. Eur Urol 2002:(suppl. 1):12-18.
16. Thadani U, Smith W. The Effect of Vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery"disease. J Am Coll Cardiol 2002:40:11.

Левитра (варденафил) - Досье препарата

Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности . По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам . Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8-22 % в зависимости от региона .

Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80-90 %, хорошей переносимостю, "физиоло-гичностью" действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

Параметр	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Клиническая эффективность	Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз)
Безопасность	Нарушение цветового зрения		Нет типичных нежелательных реакций
ФД (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)	Наименьшая	Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила	Наибольшая
	Взаимодействие с пищей	Длительный период полувыведения	Быстрое достижение пиковой концентрации
Предпочтение пациентов, %

Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов - основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период присутствия ИФДЭ5 на рынке уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание, что эффективность силденафила, вардена-

фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительные исследования ИФДЭ5

	Сравниваемые препараты	Дизайн исследования		Основные результаты
Govier F. , 2003	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг			73 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 27 % - силденафилу (р < 0,001)
von Keitz А., 2004	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг	Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное		66,3 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 33,7 % -силденафилу (р < 0,001)
	Силденафил 50-100 мг, тадалафил 10-20 мг, варданафил 10-20 мг, плацебо	Сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном		18 % пациентов предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли Силденафил 50 мг (группа 4), 19% -тадалафил 10 мг (группа 5) и 47 % - варданафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 статистически достоверны
Porst H., 2004(1)	Силденафил, тадалафил			45 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 30 % -варденафилу, 13 % - силденафилу, 12 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился
Porst H., 2004 (2)	Силденафил, тадалафил, варденафил	Сравнительное нерандомизированное		66 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 21 % -силденафилу, 13 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился

В исследовании Sommer F. (2003) пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: Силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичными критериями эффективности в исследовании являлись так называемые вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2,1 и 3, 5 и 6 - были статистически значимы.

Исследование Govier F (2003) также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5, в нем сравнивали Силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. В исследование были включены 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал Силденафил или тадалафил с последующим переводом на 4-недельную терапию другим препаратом. Оказалось, что 73 % мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 27 % - силденафилу (р < 0,001). В аналогичном исследовании von Keitz A. (2004) участвовали 265 пациентов, из числа которых 66,3 % отдали предпочтение тадалафилу, а 33,7 % силденафилу (р < 0,001). Результаты двух исследований Porst H. (2004) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные), отсутствия статистического анализа, небольшой выборки пациентов.

Кроме вышеперечисленных работ, для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) . В рамках этого многоцентрового двойного слепого исследования 463 мужчины с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силдена-филом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверному улучшению ключевых показателей эректильной функции, в частности к 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено и для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафи-лом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5 %), чем силденафил (9,5 %).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты (табл. 3). В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5. Отличия, которые можно обнаружить при объединении данных нескольких исследований, имеют, прежде всего, качественный, а не количественный характер (табл. 3).

Таблица 3, Наиболее распространенные НЛР, возникающие при приеме ИФДЭ5, %

	Силденафил (25-100 мг)	Тадалафил (2,5-20 мг)	Варденафил (5-20 мг)
Головная боль
Диспепсия
Ринит, заложенность носа
Головокружение
Нарушения цветового восприятия
Боль в спине

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследовании, сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ одного из них по эффективности и безопасности. В то же время эти исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность лечению) пациентов к новым ИФДЭ5 - варденафилу и тадалафилу - по сравнению с силденафи-лом. Также было отмечено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила) пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительные фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности ФК и ФД ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 - обратимое ингибиро-вание фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины ICso - концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50 % активности ФДЭ5. Соответственно чем меньше 1С5о, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная активность ИФДЭ5 in vitro

Исследование				Относительная активность (по отношению к силденафилу)
	силденафил	тадалафил	варденафил	силденафил	тадалафил	варденафил
SaenzdeTejadal.

При сравнении ФД существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3",5"-циклического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5"-нуклеотид. ФДЭ участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (табл. 5).

Таблица 5. Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Изофермент ФДЭ (субстрат)	Тканевое распределение	Функциональная роль субстрата
ФДЭ1 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг; миоциты сердца, сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры; печень	Расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ2 (цАМФ, цГМФ)	Кора надпочечников, пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры; головной мозг	Обоняние, продукция гормонов коры надпочечников
ФДЭЗ (цАМФ, цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов; тромбоциты, печень, жировая ткань, почки	Сокращение кардиомиоцитов, секреция инсулина, регуляция жирового обмена, агрегация тромбоцитов
ФДЭ4 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки; миоциты сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры	Воспаление, гладкомышечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
ФДЭ5 (цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сосудов, внутренних органов; тромбоциты	Эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбоцитов
ФДЭ6 (цГМФ)	Сетчатка (палочки, колбочки)	Передача сигнала в органе зрения
ФДЭ7 (цАМФ)	Миоциты сердца, скелетной мускулатуры; лимфоциты	Активация Т-клеток, сокращение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ8 (цАМФ)	Многие органы и ткани, яичник, яички, толстый кишечник	Активация Т-клеток
ФДЭ9 (цГМФ)	Многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг	Неизвестна
ФДЭ10(цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа	Передача сигнала в дофаминергических волокнах
ФДЭ1 1 (цАМФ, цГМФ)	Миоциты сосудов, внутренних органов, сердца, скелетной мускулатуры; пещеристые тела, предстательная железа, яички, печень, почки	Неизвестна

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении этого изофермента определяет основной фармакологический эффект препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 - будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности - отношение 1С50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к 1С 50 для ФДЭ5.

В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, помимо ФДЭ5. Как следует из рис. 1, тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ 10 и ФДЭ11, а тадалафил - ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9.

Рис. 1. Относительная селективность ФДЭ5 in vitro

Примечание. На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в ФК препаратов этой группы (рис. 2). Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самый короткий период развития эффекта имеет варденафил - 0,66 часа (табл. 6). У 64 % мужчин эрекция наступала уже через 10-15 минут послеприменения этого препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно ниже, - составляя 35 %. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варданафи-лу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила, при одинаковой клинической эффективности.

Рис. 2. Фармакокинетика ИФД5 [адаптировано по 23]

Примечание. Cmax sil, Cmax tad, Cmax var и Tmax sil, Tmax tad, Tmax var - максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила соотвественно.

Таблица 6. Сравнительная ФК ингибиторов ФДЭ5
Параметр	Силденафил, 100мг	Тадалафил, 20 мг	Варденафил, 20 мг
Биодоступность, %		нет данных
Связывание с белками сыворотки крови, %
AUC, мг-час/л,
Метаболизм	печень, CYP3A4 (основной), CYP2C9	печень, CYP3A4	печень, CYP3A4 (основной), CYP3A5, CYP2C
Наличие активных метаболитов
Выведение препарата - кишечник/почки, % от введенной дозы

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 и 17,5 часов соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов (табл. 7) или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий (табл. 8), возможна при наличии форм препарата с различными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой - 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 7. Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Нарушение функции печени		Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелой степени (класс по Чайлд-Пью С) - использовать не рекомендуется	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - использовать дозу 5мг
Нарушение функции почек		При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31 -50 мл/мин) - начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раза в 48 часов. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг	Не требуется коррекции дозы
Пациенты старше 65 лет

Таблица 8. Потенциальные лекарственные взаимодействия ИФДЭ5 и коррекция дозы

Препарат	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
		↓АД, можно назначать через 48 часа	↓АД, можно назначать через 24 часа
a-блокаторы	↓АД, можно назначать в дозе 25 мг в любое время, 50 и 100 мг - через 4-6 часов после приема a-блокаторов	↓АД, совместное назначение противопоказано (кроме тамсулозина)	↓АД, можно назначать через 4-6 часов после приема a-блокаторов. С тамсулозином не взаимодействует
Блокаторы Са ++ -каналов	Достоверное ↓АД в пределах 4 часов после приема силденафила	Нет взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок, ритонавир)	AUC на 56-1100% и C max на 54-400 %. Используется доза 25мг		Используется доза 5 мг
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир)	AUC в 4-11 раз, C max в 4 раза. Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 часов		Не более 2,5 мг 1 раз в 72 часа
Пища	↓C max на 29 %, T max на 1 час		Обычная пища (содержание жира < 30 %) не влияет. Жирная пища (содержание жира > 60 %) - ↓C max на 18-50%

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20-40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются .

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием - усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику . В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей . Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина . Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила . При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД .

Заключение

В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, - силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5.

РЕФЕРАТ

Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

После появления на лекарственном рынке трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5) - силденафила, тадалафила и варденафила, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе среди них наиболее оптимального препарата. В статье проводится сравнение эффективности и безопасности различных ИФДЭ5, обсуждаются подходы к их рациональному выбору при лечении различных категорий пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата из этой группы. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о более высокой комплаентности варденафила, для которого характерно наиболее быстрое развитие терапевтического эффекта. Указывается на целесообразность применения этого препарата при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом.

ЛИТЕРАТУРА
1. NIH Consensus Conference on Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83-90.
2. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. 1 Urol 2000:163:460-63.
3. Kleinman KP, Feldman HA, Johannes CB, et al. A new surrogate variable for erectile dysfunction status in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 2000:53:71-78.
4. Nicolosi A, Laumann EO, Glasser DB, et al. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators" Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. Urology 2004:64: 991-97.
5. Stewart C, HoganS. Evidence based review of medicines for sexual dysfunction in men: A report commissioned by the New Zealand Accident Compensation Corporation (ACC). NZHTA REPORT August 2004:7(4).
6. Оптовый прайс-лист ЦВ Протек от 22.11.2004
7. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105. Abstracts 409-10.
8. Sommer F, Mathers M, Klotz T, eta/. Which PDE5-inhibitor do patients prefer? A comparative study of 50 mg sildenafil, 10 mg tadalafil and 10 mg vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105.
9. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002:162:1349-60.
10. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta -analysis of clinical trial reports. IntJ Impot Res 2004.
11. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004:93:1276-81.
12. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, et al. A multi-center, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003:25:2709-23.
13. von KeitzA, Rajfer J, Segal S, etal. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004:45:499-507.
14. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intraindividual comparative study. Eur Urol Suppl 2004:3:104. Abstract 408.
15. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an inde-pendent intraindividual comparative study. European Urology 2004:3(Suppl.):27. Abstract 99.
16. Carson C, Hatzichristou D, Carriers, etal. For the Vardenafil Study Group. Vardenafil exhibits efficacy in men with erectile dysfunction unresponsive to prior sildena fil therapy: Results of a phase III clinical trial Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders (PROVEN). Int J Impot Res 2003:15(Suppl. 5):S175. Abstract 31.
17. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Resultsofa European Multicenter,Open-Label Study of Patient Preference. Clin Ther 2003:25:2724-37.
18. BlountMA, BeasleyA.ZoraghiR.etal. Bindingof tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004:66:144-52.
19. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L, et al. Phosphodi-esterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002:167(Suppl. 4):246.
20. Saenz de Tejada I, Angulo 1, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitroand in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. IntJ Impot Res 2001:13:282-90.
21. Roehrborn CG. Lower Urinary Tract Symptoms, Benign Prostatic Hyperplasia, Erectile Dysfunction, and Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Rev Urol 2004:6(3) /I2I-27.
22. Drug Facts and Comparisions Pocket Version, Ninth Edition. Wolters Kluwer Health Inc2005.
23. Young JM. Vardenafil. Expert Opin. Investig. Drugs 2002:11:1487-96.
24. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildena fil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.
25. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003:92 (Suppl.):26-36M.
26. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога // Consilium Medicum. 2004. № 6. С. 502-06.
27. Sussman D.O. Pharmacokinetics, Pharmacodyna-mics, and Efficacy of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. JAOA 2004:104(Suppl. 4):S11.
28. Cialisdiftadalafil) prescribing information. Lilly /COS /1C; Indianapolis Ind and Bothell. Wash 2003.
29. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc 2005.
30. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004:172:1935-40.
31. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003.
32. Rohde G, Jorlaan PI. Influence of vardenafil HO on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Phara-cotherapy 2002;22:418. Abstract 90.
33. letter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et a/. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):21-29.
34. Muirhead G], Faulkner S, Harness JA, et a/. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br 1 Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):37-43S.
35. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et a/. Phar-macokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br 1 Clin Pharmacol 2000:50(2):99-107.
36. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):5-12S.
37. Francis SH, Turko IV, Corbin ID. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res MolBiol 2001:65:1-52.
38 Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et a/. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and
vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2004.
39. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil - review of the literature. Eur J Med Res 2002:7: 435-46.
40. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et a/. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodies-terase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.

Левитра (варденафил) - Досье препарата

ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum)

Синонимы: Аквалин, Асмафил, Ланофиллин, Оптифиллин, Оралфиллин, Теоликс, Теоцин, Теофен и др.

Фармакологическое действие. Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда (сердечной мышцы). Несколько расширяет периферические, коронарные (сердечные) и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое (мочегонное) действие, ингибирует агрегацию (препятствует склеиванию) тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3"-5"-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры (мышц сосудов и внутренних органов) и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма (сужения просвета бронхов). К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению. В основном теофиллин применяют как бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое (увеличивающее силу сердечных сокращений) и диуретическое (мочегонное) средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Принимают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослые) 2-4 раза в день после еды. Лучший эффект часто наблюдается при приеме препарата в виде ректальных (для введения в прямую кишку) свечей, так как теофиллин в малой степени подвергается при этом пути введения метаболизму (превращению) в печени. Ректально (в прямую кишку) вводят взрослым по 1 свече 1-2 раза в сутки. Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенности течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта. Детям 2-4 лет назначают 0,01-0,04 г, 5-6 лет - 0,04-0,06 г, 7-9 лет - 0,05-0,075 г, 10-14 лет - 0,05-0,1 г на прием. Детям в возрасте до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и ректально: разовая - 0,4 г, суточная - 1,2г.

Побочное действие. В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога , тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют. При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные (судорожные) припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Противопоказаниия. Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции (усиленной деятельности) щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе (невоспалительном заболевании мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующемся резким сужением его полости), экстрасистолии (нарушении ритма сердца), эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска. Порошок; свечи по 0,2 г.

Условия хранения. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

АНТАСТМАН (Antasthman)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, сухой экстракт красавки, порошок из листьев лобелии.

Фармакологическое действие обусловлено входящими в его состав ингридиентами.

Показания к применению. Для лечения и предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Способ применения и дозы. Для профилактики приступа принимают 1 таблетку антастмана; в случае необходимости через 4-5 ч прием повторяют. При приступе бронхиальной астмы назначают сразу 2 таблетки. Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для таблеток "теофедрин Н".

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 12 штук; состав одной таблетки: теофиллина - 0,1 г, кофеина - 0,05 г, амидопирина - 0,2 г, фенацетина - 0,2 г, эфедрина гидрохлорида - 0,02 г, фенобарбитала - 0,002 г, сухого экстракта красавки - 0,01 г, порошка листьев лобелии - 0,09 г.

Условия хранения.

ПЕРФИЛЛОН (PerphyUon)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, этофилин, папаверин, атропин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Оказывает бронхоспазмолитическое действие (снимает бронхоспазм - резкое сужение просвета бронхов), увеличивает дыхательный объем и улучшает легочную вентилляшда. В таблетках и свечах обладает седативным (успокаивающим) действием.

Показания к применению. Бронхиальная астма, эмфизема легких (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани), хронический астмоидный бронхит.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно медленно или внутримышечно по 2 мл (1 ампула), но не более 6 мл в сутки. Препарат нельзя вводить подкожно. При ректальном (в прямую кишку) применении назначают 1-2 свечи в день, при пероральном (через рот) - по 1 таблетке 3-4 раза в день без разжевывания.

Побочное действие. Такое же, как и у входящих в состав препарата компонентов.

Противопоказаниия. Глаукома, порфирия (нарушение обмена порфиринов), гипертрофия простаты (увеличение объема предстательной железы), механический стеноз (нарушение проходимости вследствие закупорки инородным телом) желудочно-кишечного тракта, мегаколон (значительное расширение части или всей ободочной кишки).

Форма выпуска. Ампулы по 2 мл; свечи; таблетки. В 1 ампуле содержится: теофиллина - 25 мг, этофилина - 85 мг, папаверина -30 мг, атропина -0,1 мг. В 1 свече (для взрослых) содержится: теофиллина - 57 мг, этофилина - 191 мг, папаверина - 80 мг, атропина - 0,3 мг, фенобарбитала40 мг. В 1 таблетке содержится: этофилина - 154 мг, теофиллина - 46 мг, папаверина - 50 мг, атропина - 0,15 мг, фенобарбитала - 15 мг.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН" (Tabulettae "Teophedrinum")

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, экстракт красавки густой и цитизин.

Показания к применению. Принимают как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке (при сильных приступах 2 таблетки) 1 раз (а при необходимости 2-3 раза) в день, детям от 2 до 5 лет - 1/4-1/2 таблетки, от 6 до 12 лет - по!/2-3/4 таблетки. Во избежание нарушения ночного сна теофедрин следует принимать утром или днем.

Побочное действие.

Противопоказаниия. Глаукома, нарушения коронарного (сердечного) кровообращения, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,05 г теофиллина, теобромина и кофеина; по 0,2 г амидопирина и фенацетина; по 0,02 г эфедрина гидрохлорида и фенобарбитала; 0,004 г экстракта красавки густого и 0,0001 г цитизина.

Условия хранения.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН Н" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат. Оказывает бронхолитическое (расширяющее бронхи), противовоспалительное действие. Стимулирует центральную нервную систему, деятельность сердца, обладает М-холиноблокирующей активностью.

Показания к применению. Для профилактики и лечения бронхиальной астмы, бронхита (воспаления бронхов) с астматическим компонентом.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке 1 раз в день. При сильных приступах - по 2 таблетки 1 раз в день, а при необходимости - по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома (повышенное внутриглазное давление), сердечная недостаточность, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы), нарушение сна, артериальная гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук. Состав 1 таблетки: теофиллина"-0,05 г; теобромина - 0,05 г; кофеина - 0,05 г; аминофеназина - 0,2 г; фенацетина - 0,2 г; эфедрина гидрохлорида - 0,02 г; фенобарбитала - 0,02 г; экстракта красавки густого - 0,004 г; цитизина - 0,0001 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИСОЛВИН (Trisolvin)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин безводный, амброксол и гуафенезин. Оказывает муколитическое (разжижающее мокроту), отхаркивающее и бронхолитическое (расслабляющее бронхи) действие.

Входящий в состав трисолвина амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действие на железы слизистой оболочки бронхов, увеличивает образование в них слизистого секрета (отделяемого), активирует гидролитические ферменты, что приводит к снижению вязкости мокроты, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия бронхов, содействуя увеличению транспорта мокроты.

Входящий в состав трисолвина гуафенизин - муколитическое средство, - способствует разжижению мокроты, облегчает ее отделение.

Теофиллин оказывает бронхорасширяюшее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы и снижения тонуса гладкой мускулатуры.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита; бронхиальная астма; заболевания органов дыхания, при которых имеет место образования вязкой, трудноотделимой мокроты; острый трахеобронхит (воспалительное заболевание трахеи и бронхов).

Способ применения и дозы. Взрослым обычно назначают по 15-30 мл (1-2 столовые ложки) сиропа 3 раза в сутки. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет обычно назначают по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) сиропа 3-4 раза в сутки. Не рекомендуется назначать трисолвин одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими теофиллин.

Побочное действие. Боль в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), тошнота, рвота, аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Противопоказаниия. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не назначают детям до 1 года. Требуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженной гипоксией, гипертиреозом (заболеванием щитовидной железы), заболеваниями печени, а также во время беременности и кормления грудью.

Форма выпуска. Сироп во флаконах по 60 и 120 мл. В 5 мл сиропа содержится: 0,05 г теофиллина безводного, 0,015 г амброксола, 0,015 г гвайфенизина.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном месте.

ФРАНОЛ (Franol)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, эфедрин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Расслабляет мускулатуру бронхов. Ликвидирует бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов) и оказывает седативное (успокаивающее) действие.

Показания к применению. Бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани).

Способ применения и дозы. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день, в тяжелых случаях - по 2 таблетки 3 раза в день.

Побочное действие. Повышенная возбудимость, бессонница.

Противопоказаниия. Выраженная гипертензия (подъем артериального давления), тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), диабет и глаукома.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 120 мг теофиллина, 11 мг эфедрина, 8 мг фенобарбитала, в упаковке по 20 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ЭУФИЛЛИН (Euphyuinum)

Синонимы: Аминофиллин, Аминокардол, Аммофиллин, Диафиллин, Генофиллин, Метафиллин, Неофиллин, Новофиллин, Синтофиллин, Теофилламин, Теофиллин этилендиамин и др. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин и этилендиамин.

Фармакологическое действие. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую (снимающую спазмы) активность и способствует растворению препарата. Механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина. Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения. Подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Показания к применению. Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхоспазмах (резком сужении просвета бронхов) различной причины (в основном для снятия приступов), гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. Рекомендуется также для купирования (снятия) церебральных сосудистых кризов (кризов мозговых сосудов) атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Способ применения и дозы. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1-3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 г (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Доза для взрослых 10-20 мл; детям - меньше, в соответствии с возрастом. Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 0,5 г, суточная - 1,5 г; в вену: разовая - 0,25 г, суточная - 0,5 г. Высшие дозы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 7 мг/кг, суточная - 15 мг/кг; внутривенно: разовая - 3 мг/кг.

Побочное действие. Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), при внутривенном введении головокружение, гипотония (понижение артериального давления), головная боль, сердцебиение, судороги, при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Противопоказаниия. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность (несоответствие кровотока по сердечным артериям потребности сердца в кислороде) и нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,15 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора в упаковках по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Эуфиллин также входит в состав препарата трисолвин. Теофиллин также входит в состав комбинированных препаратов коритрат, теоастхалин, теоастхалин форте, теоастхалин SR.

Регуляторы потенции — группа лекарственных средств, включающая различные препараты, применяемые для лечения эректильной дисфункции.

Эректильная дисфункция (ЭД) — неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, — остается важной социальной и медицинской проблемой во всем мире. По современным представлениям, при сексуальной стимуляции происходит активация парасимпатической нервной системы. Высвобождение медиаторов, в частности оксида азота (NO, эндотелиального релаксирующего фактора), из эндотелия сосудов кавернозных тел приводит к накоплению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозной ткани и расслаблению гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел. Заполнение артериальной кровью кавернозных тел вызывает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (веноокклюзионный механизм) — возникает эрекция. Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). При расслаблении происходит сокращение гладкомышечных клеток, уменьшение притока крови по артериям и увеличение венозного оттока. ЭД может быть обусловлена недостаточной вазодилатацией вследствие дефицита цГМФ или снижения чувствительности сосудов к цГМФ, недостатком компрессии пенильных вен в результате разрастания соединительной ткани или комбинацией этих причин. Считается, что ЭД в 80% случаев возникает ввиду различных органических причин и в 20% — обусловлена психологическими факторами. Часто встречается сочетание этих факторов. Среди причин возникновения ЭД можно назвать возраст, курение, наличие сахарного диабета, атеросклероза и др. Возникновению ЭД может способствовать медикаментозная терапия, например мочегонные средства тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы, симпатолитики и др.

На протяжении многих столетий, с целью продления сексуального долголетия, использовались различные стимулирующие средства, в основном растительного происхождения, многие из которых относились к возбуждающим средствам и обладали галлюциногенными, психостимулирующими и другими свойствами. Например, на протяжении многих веков в восточной медицине для усиления половой функции и преодоления половой слабости, устранения фригидности у женщин, преждевременной эякуляции у мужчин, повышения полноты и яркости оргастических ощущений используется морской конек. Определенный вклад в изучение биологических свойств морского конька внес Хирохото (1901-1989 гг.) – предпоследний японский император, который интересовался морской биологией и оставил ряд интересных работ в этой области.

В прошлом эффективная терапия нарушений потенции была связана с интракавернозным введением препаратов, сейчас же увеличилось количество высокоэффективных пероральных лекарственных средств.

Среди препаратов для лечения эректильной дисфункции можно выделить следующие группы:
I) средства, повышающие уровень оксида азота:
1) селективные ингибиторы ФДЭ5: силденафила цитрат, тадалафил, варденафил;
2) активаторы NO-синтазы — Импаза (гомеопатическое средство);
II) альфа-адреноблокаторы:
1) селективные альфа 2 -адреноблокаторы: иохимбин (иохимбина гидрохлорид);
2) неселективные альфа-блокаторы: фентоламин;
III) аналоги простагландина Е: алпростадил;
IV) средства сложного состава;
V) андрогены: тестостерон;
VI) миотропные спазмолитики: папаверин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы являются препаратами первой линии для лечения ЭД. Механизм действия всех трех ЛС этой группы одинаковый: они оказывают периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. За счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ лекарственные средства этой группы усиливают эффект оксида азота, который активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Прямое расслабляющее влияние на гладкие мышцы кавернозных тел у этих препаратов отсутствует. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ5 для лечения ЭД. Эти ЛС различаются по продолжительности действия: силденафила цитрат и варденафил действуют до 5 ч, тадалафил — до 36 ч. Эффект проявляется только при сексуальном возбуждении. Длительная эффективность тадалафила позволяет восстановить спонтанность и естественность сексуальных отношений.

Силденафила цитрат и варденафил имеют сходное химическое строение, в то время как тадалафил существенно отличается от них по строению и фармакокинетическим свойствам.

Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro , подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo . Между препаратами имеются явные различия по активности в отношении ФДЭ6, которая играет важную роль в преобразовании световых импульсов в нервные в сетчатке. Кроме того, эти три препарата отличаются по активности в отношении ФДЭ11. Тадалафил в 14 раз более селективен к ФДЭ5, чем к ФДЭ11, однако в терапевтических дозах не ингибирует этот фермент. К настоящему времени он обнаружен в различных тканях организма человека (например в сердце, вилочковой железе, головном мозге и яичниках), но его роль в обмене веществ остается не изученной. Силденафила цитрат и варденафил не оказывают ингибирующего действия на ФДЭ11.

У всех ингибиторов ФДЭ5 начало действия примерно одинаково (через 30–60 мин), однако продолжительность существенно различается. Дольше других проявляется эффект тадалафила (до 36 ч). Принимают препараты внутрь, примерно за 1 час до полового акта. Все три препарата (силденафила цитрат, варденафил и тадалафил) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность различна: силденафила цитрата — 40%, варденафила 15%. Концентрация силденафила цитрата и варденафила достигает пика через 1 ч, а тадалафила — через 2 ч. Всасывание происходит в основном в тонкой кишке; прием жирной пищи не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила, но уменьшает и замедляет абсорцию силденафила цитрата и варденафила. Период полувыведения силденафила цитрата и варденафила из плазмы крови составляет 3-5 ч, а тадалафила — 17-21 ч. Несмотря на длительный период полувыведения, тадалафил не обладает способностью к кумуляции, равновесные концентрации достигаются на пятый день при ежедневном приеме. Исходные вещества и основные метаболиты практически полностью связываются с белками плазмы. Метаболизируются силденафила цитрат, варденафил и тадалафил в печени, при участии изофермента CYP3A4, и в меньшей степени — CYP2C9. В метаболизме варденафила участвует также CYP3А5. Селективность действия метаболитов сохраняется, активность более чем на 50% ниже исходных веществ. Метаболиты тадалафила неактивны.

Все ингибиторы ФДЭ5 имеют сходный механизм действия, который связан с их влиянием на NO/цГМФ.Они усиливают антигипертензивное и улучшающее микроциркуляцию действие донаторов NO, в т.ч. нитратов, поэтому пациентам, получающим подобные препараты, не следует назначать ингибиторы ФДЭ5. При одновременном применении ингибиторов фермента цитохрома Р450 CYP3A4 (ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кетоконазол) целесообразно уменьшить дозу ингибиторов ФДЭ5. Прием алкоголя не влияет на биотрансформацию ингибиторов ФДЭ5. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой время кровотечения не увеличивается.

К эндотелиотропным средствам, помимо ингибиторов ФДЭ5, относится гомеопатический препарат Импаза. В состав Импазы входят аффинно очищенные антитела (смесь гомеопатических разведений C12, C30 и C200) к эндотелиальной NO-синтазе (NO-синтетазе) человека — ферменту, участвующему в выработке оксида азота. Импаза повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, восстанавливает выработку эндотелием NO при сексуальной стимуляции, увеличивает содержание в гладких мышцах цГМФ и способствует их расслаблению, что приводит к увеличению кровенаполнения пещеристых тел.

В отличие от ингибиторов ФДЭ5, которые усиливают эффект оксида азота вследствие замедления распада и накопления цГМФ, Импаза непосредственно влияет на выработку эндотелием сосудов оксида азота. Результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить, что Импаза при длительном применении не только способствует нормализации показателей, характеризующих сексуальную сферу (в т.ч. эректильная функция, либидо и др.), но и улучшает эндотелиальную функцию сосудов. Импаза является препаратом выбора у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, т.к. не влияет на уровень АД, не оказывает отрицательного воздействия на коронарное кровообращение. Следует заметить, что при ИБС, как правило, выявляется и ЭД, а этим пациентам, получающим в большинстве случаев донаторы оксида азота (нитраты), противопоказаны ингибиторы ФДЭ5.

Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) представляет собой алкалоид из коры западно-африканского дерева Corynanthe yohimbe и корней Rauwolfia serpentina . Является селективным блокатором центральных и периферических пресинаптических альфа 2 -адренорецепторов. В высоких дозах блокирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. В умеренных дозах вызывает вазодилатацию артерий малого таза, что способствует улучшению эректильной функции (усиливает эрекцию, продлевает время полового акта), стимулирует сперматогенез. За счет действия на ЦНС улучшает настроение, повышает двигательную активность, сексуальное влечение, может усиливать тревожность. В ряде клинических исследований эффективность иохимбина не превышала плацебо. Вышеперечисленные свойства позволяют применять препарат для профилактики и лечения психогенной формы эректильной дисфункции, а также в качестве общеукрепляющего средства для мужчин. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) назначают курсами (при необходимости — повторными) продолжительностью до 10 недель. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) не следует сочетать с препаратами, влияющими на настроение, в т.ч. с антидепрессантами.

Основной механизм действия фентоламина — неселективная блокада постсинаптических альфа 1 -адренорецепторов, что приводит к нарушению передачи адренергических сосудосуживающих импульсов. За счет этого фентоламин главным образом действует как блокатор детумесценции и чаще используется в комбинациях (см. далее папаверин). Применяется в виде интракавернозных инъекций и в таблетках перорально.

Алпростадил — аналог простагландина Е, применяется местно. При интракавернозном или интрауретральном введении оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции, что приводит к адекватной эрекции. Не оказывает влияния на эякуляцию и оплодотворение. Один из вероятных механизмов действия препарата обусловлен способностью алпростадила связываться со специфическими рецепторами на поверхности клетки и изменять активность аденилатциклазы. Это приводит к повышению концентрации цАМФ в клетках, уменьшению содержания свободного внутриклеточного кальция и расслаблению волокон гладких мышц кавернозных артерий, что способствует улучшению функционирования веноокклюзионного механизма. С другой стороны, алпростадил является антагонистом соединений, участвующих в передаче нервных импульсов в альфа-адренергических синапсах и подавляет пресинаптический выброс норадреналина в кавернозные тела полового члена.

Алпростадил при интрауретральном введении абсорбируется со слизистой оболочки уретры в губчатое тело. Эффекты развиваются в течение 5-10 мин после введения и продолжаются 30-60 мин. Часть введенной дозы распределяется в пещеристые тела (через коллатеральные сосуды), остаток — в венозную сеть промежности; попавший в центральный венозный кровоток алпростадил почти полностью выводится из системной циркуляции легкими; T 1/2 — 0,5-1 мин. Метаболизируется с образованием различных производных ПГЕ 1 . Применяется непосредственно перед половым актом.

Одновременное применение алпростадила с другими препаратами, вводимыми в кавернозные тела, может привести к затягиванию эрекции или приапизму. К затянувшейся эрекции может привести также одновременное применение алпростадила с миотропными спазмолитиками (папаверин, бендазол) и альфа-адреноблокаторами. Алпростадил может усиливать действие гипотензивных и сосудорасширяющих средств.

Средства сложного состава представляют собой препараты и биологически активные добавки растительного и животного происхождения. Они обладают различными механизмами действия: активные вещества, входящие в их состав (фитостеролы, биостимулины, натуральные токоферолы), оказывают общеукрепляющее, стимулирующее и тонизирующее действие. Эти средства обладают проандрогенной активностью, стимулируют сперматогенез, снижают вязкость спермы, обладают противовоспалительным и противомикробным действием. Воздействуя на центральные механизмы эрекции и яички, восстанавливают/повышают либидо, сексуальную удовлетворенность, выработку полноценной спермы. Улучшают физическую и умственную работоспособность, устраняют переутомление, обладают слабым седативным действием. При местном применении эти средства усиливают эрекцию за счет повышения кровенаполнения пещеристых тел полового члена. Фармакокинетика и особенности взаимодействия препаратов сложного состава недостаточно изучены. Назначают их, как правило, курсами, за исключением препаратов для местного применения.

Показания к назначению препаратов из основных групп регуляторов потенции общие: эректильная дисфункция нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии. Алпростадил также используется для проведения фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушениях эрекции. Препараты сложного состава чаще применяются при психогенной ЭД, при снижении половой активности в пожилом возрасте.

Регуляторы потенции обладают рядом общих для всей группы побочных эффектов. К их числу относятся головная боль, головокружение, кожная сыпь; приапизм. Кроме этого, при применении ингибиторов ФДЭ5 наблюдаются приливы крови к лицу, нарушение зрения при приеме силденафила цитрата и варденафила (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения), заложенность носа. При применении иохимбина (иохимбина гидрохлорида) возможно развитие гипертензии, тахикардии, ортостатического коллапса, возбуждения, тремора, раздражительности, тревожности, может наблюдаться уменьшение диуреза. Применение алпростадила может сопровождаться болью в половом члене, кровотечениями из уретры, недержанием мочи, болями в области таза, поясницы, живота; в месте инъекции возможно появление гематомы, развитие зуда, отека и воспаления.

При некоторых заболеваниях и состояниях применение регуляторов потенции противопоказано: гиперчувствительность, анатомическая деформация полового члена; заболевания, которые могут вызвать приапизм — серповидноклеточная анемия, лейкемия и т.п.; тяжелая соматическая патология, при которой противопоказана сексуальная активность (в частности, острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта, сердечная недостаточность 2-го и более высокого класса по NYHA, развившаяся в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, неконтролируемая артериальная гипертензия, инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев). Не рекомендуется применять эти ЛС у пациентов с нарушениями психики и интеллекта. Ингибиторы ФДЭ5 и иохимбин противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Кроме того, ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны при одновременном приеме донаторов NO, в т.ч. нитратов (усиление антигипертензивного и антиагрегантного действия) и бета-адреноблокаторов (возможность развития гипотензии), при пигментной дистрофии сетчатки. Их необходимо применять с осторожностью у больных аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа, при наличии выраженной артериальной и ортостатической гипотонии. Иохимбин (иохимбина гидрохлорид) противопоказан при одновременном приеме адреномиметиков, склонности к тахикардии. Ограничениями к его применению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и наличие психических заболеваний. Алпростадил противопоказан при венозном тромбозе и повышенной вязкости крови.

Меньшее, по сравнению с ингибиторами ФДЭ5, иохимбином и алпростадилом, значение в терапии ЭД имеют андроген тестостерон и миотропное средство папаверин.

Тестостерон — естественный биологически активный андроген. Его перпараты применяются для заместительной терапии. Существуют как инъекционные формы, так и пероральные. Показанием к применению является эректильная дисфункция, вызванная гипогонадизмом.

Папаверин применяется для интракавернозных инъекций; используются высокие концентрации, при которых проявляется двойной гемодинамический эффект — расширение пенильных артерий и сужение вен, что приводит к активации веноокклюзионного механизма. Кроме этого папаверин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы. При применении в высоких концентрациях проявляются побочные эффекты папаверина: развитие кавернозного фиброза, приапизм, гепатотоксичность, системное действие. С целью снижения риска приапизма и кавернозного фиброза используют комбинации: папаверин+фентоламин (бимикс), папаверин+фентоламин+алпростадил (тримикс).

Помимо вышеперечисленных средств в качестве регуляторов потенции проходит клинические испытания активатор калиевых каналов миноксидил. При ЭД он используется в виде раствора, наносимого на головку полового члена. За счет открытия калиевых каналов вызывает расширение артериол и увеличение притока крови.

В клинических испытаниях получены хорошие результаты, свидетельствующие об эффективности антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и налтрексона при идиопатической ЭД. Действие этих ЛС предположительно связано с изменением уровня гормонов, высвобождаемых в ЦНС или уменьшением тормозных импульсов из спинного мозга либо крестцового парасимпатического узла. Исследование эффективности и безопасности антагонистов опиоидных рецепторов не закончены.

Также подвергается клиническим испытаниям агонист D 1- и D 2 -дофаминовых рецепторов гипоталамуса апоморфин, способствующий возникновению эрекции. Препарат назначается сублингвально, интраназнально и п/к (для проведения диагностических тестов).

Антидепрессант тразодон селективно ингибирует захват серотонина в ЦНС. Обладает периферическим неселективным альфа–адреноблокирующим действием и при интракавернозном введении вызывает тумесценцию. Однако по данным клинических исследований, интракавернозное введение тразодона не является эффективным способом лечения ЭД. В то же время возможно применение тразодона при расстройствах либидо и потенции и в качестве антидепрессанта у пациентов с ЭД.

Продолжает изучаться влияние на процесс эрекции ВИПа (вазоинтестинальный пептид) — нейротрансмиттера, обеспечивающего расширение сосудов. При интракавернозном введении влияет на тумесценцию, поэтому должен использоваться только в сочетании с фентоламином.

Другими потенциальными корректорами ЭД являются агонисты меланокортиновых рецепторов (меланотан). Большой интерес вызывают работы в области генной терапии ЭД и изучение сосудистого эндотелиального фактора роста. Выявление молекулярно-генетических причин возникновения ЭД и разработка новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств — предмет дальнейших исследований в этой области.

Препараты

Препаратов - 1239 ; Торговых названий - 61 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует